Por qué la selección de embriones para rasgos poligénicos es incorrecta.

Esta semana (20 de mayo de 2019) ha visto otro lanzamiento por parte de una empresa estadounidense que ofrece una puntuación de rasgos poligénicos en embriones, incluida la inteligencia. Esto está mal en varios niveles; éticamente es incorrecto tomar esta decisión como un laboratorio independiente sin una amplia aceptación social; científicamente es erróneo imaginar que las formas en que evaluamos los rasgos poligénicos se traducirán en una selección de embriones segura y efectiva; para los detalles de IQ/rasgo de logro educativo, este rasgo es tan complejo que además es imprudente más allá de cualquier preocupación.

No lo recomendaría ni como miembro de la sociedad ni como científico genómico. Este blog tiene como objetivo desempacar esto más.

Ética

En primer lugar, es importante darse cuenta de que a medida que la ciencia avanza en biología, y en particular en biología reproductiva, desarrollamos la posibilidad de que podamos realizar acciones que como sociedad consideramos incorrectas. No hay nada nuevo para esto; por ejemplo, la ecografía permite determinar el sexo del feto de forma fiable al principio del embarazo; sin embargo, la elección de los padres del sexo del niño es explícitamente ilegal o implícitamente prohibida en la mayoría de los lugares. A medida que aprendamos más sobre la genética, seremos capaces de tomar decisiones más sofisticadas de lo que queremos. pudo hacer, pero es importante que tomemos la decisión sobre lo que debemos hacer como miembros responsables de la sociedad.

Esta decisión debe tomarse utilizando procesos establecidos dentro de cada sociedad; en la práctica esto significa según la legislación nacional. Estoy muy familiarizada y muy cómoda con el esquema de la Autoridad de Fertilización Humana y Embriones del Reino Unido (HFEA). Este es un organismo estatutario establecido por el Parlamento del Reino Unido, con una variedad de miembros laicos y religiosos, así como especialistas en ética y científicos. El Parlamento del Reino Unido ha declarado ilegales algunos esquemas posibles (por ejemplo, la clonación reproductiva) pero, por lo demás, proporciona un margen considerable para que la HFEA tome decisiones. Es importante que este organismo tenga una mayoría de no científicos, y cuando la HFEA autoriza un procedimiento, el Reino Unido puede estar seguro de que es médicamente seguro, científicamente sólido y éticamente tiene un amplio apoyo.

Cada país tiene que arreglar sus propios asuntos, pero creo que hay algunos principios de mejores prácticas. Una es que los científicos y los médicos no se autorregulan aquí, necesita la aceptación de la sociedad. La segunda es que es casi imposible manejar esto a través de las leyes nacionales: las leyes son complejas de cambiar y casi imposibles de escribir con previsión para la ciencia futura.

Ciencia de los rasgos poligénicos

Soy un científico genómico desde hace mucho tiempo y tengo un amplio interés en muchos temas de genómica y genética. A pesar de mi cauteloso entusiasmo por usar la genética de los rasgos poligénicos en otras esferas médicas, en particular para aumentar potencialmente nuestra comprensión del riesgo de enfermedades comunes en adultos, no creo que sea apropiado para la selección o evaluación de embriones, ciertamente no sin más investigación y potencialmente no por mucho tiempo. La razón principal es que tenemos un alto potencial para causar daño y solo un pequeño potencial para mitigar los malos resultados. Retrocediendo: los rasgos poligénicos son rasgos en los que múltiples lugares en el genoma contribuyen a un rasgo (poli = significa muchos y gen significa genes). Esta es una teoría y práctica genética bien establecida desde la década de 1930 (anterior al descubrimiento del ADN). Sin embargo, estos métodos no solo son inexactos, sino que simplemente no sabemos qué otras características están vinculadas a los rasgos: los modelos más sofisticados deliberadamente no intentan localizar las ubicaciones genómicas precisas para obtener más poder predictivo. En una situación en la que uno está haciendo algo bastante novedoso (seleccionar embriones de embriones fertilizados in vitro), simplemente no sabe qué sucedería. Por ejemplo, puede ser que para algunos rasgos haya fuertes aspectos de desarrollo, lo que significa que la puntuación poligénica que seleccionamos también contribuye a defectos de desarrollo u otras características en un adulto que no anticipamos. Hay una gran diferencia entre calificar a un adulto que está vivo y bien y seleccionar embriones para implantaciones. Podrías pensar que estoy siendo paranoico, pero la historia de la cría de animales ha mostrado muchas consecuencias imprevistas de las estrategias de apareamiento; por ejemplo, la selección de pollos de crecimiento rápido conduce al principio a pollos socialmente ineptos que se intimidan o pelean entre sí cuando crecen en bandadas. Esto se reconoció y, finalmente, se implementó un esquema de reproducción de múltiples variables, pero solo se pudo reconocer probándolo. La selección de embriones sobre puntuaciones poligénicas sería un experimento en el que tendríamos verdaderas incógnitas; algunas de esas incógnitas tienen el potencial de causar daños graves.

Algunos comentaristas citan el éxito de los esquemas de cría de animales que utilizan la genética como apoyo a la selección de embriones con rasgos poligénicos. Esto es un error. A pesar de que estos esquemas emplean la genética (y maquinaria similar a las puntuaciones de riesgo poligénico, conocidas como «valores genéticos» en la comunidad de mejoramiento), los esquemas no son lo mismo como selección de embriones a partir de un cruce al azar; la genética de la cría de animales obtiene su principal beneficio de la selección de parejas para la reproducción, no de la selección de embriones de un apareamiento al azar. No conozco ningún esquema de reproducción animal que involucre la selección de embriones para características de reproducción (aunque la selección de embriones se usa en la producción de animales transgénicos o la selección de sexo en líneas de reproducción de élite, y a través de esta publicación de blog he aprendido más sobre su uso en plantas y cría de animales). Además, como se discutió anteriormente, el esquema de mejoramiento genético animal es una advertencia de cómo las cosas pueden salir mal o bien. La diferencia es que las opciones de mejoramiento “fallidas” en el mejoramiento de plantas y animales simplemente se descartan; esto no es aceptable para los humanos. Cualquiera que utilice la cría de plantas o animales como justificación del éxito de la intervención genética en humanos simplemente no entiende la cría de animales.

Otro punto que casi siento que es tan obvio que no vale la pena mencionarlo, pero leyendo algunos artículos parece necesario. La asombrosa capacidad de editar genomas directamente es de sin relevancia a esta discusión. La «predicción» de rasgos poligénicos quizás debería expresarse mejor como «interpolación», ya que lo que sucede es que tomamos el genoma de un individuo y tratamos de estimar su fenotipo utilizando muchos fenotipos y genotipos de individuos anteriores. Los métodos más poderosos para hacer esto deliberadamente no modelan ningún cambio de par de bases específico (termina siendo estadísticamente más ventajoso hacerlo ya que nuestro genoma se mueve ampliamente en bloques en lugar de bases específicas); incluso cuando tratamos de estimar las bases precisas involucradas en un lugar en particular, la naturaleza «bloqueada» de la genética humana nos impide estar seguros. Entonces, aunque podemos mejorar constantemente nuestra capacidad de usar la genética para la predicción, no está en la forma de usar el conocimiento de los cambios precisos que se deben hacer, y si alguna vez intentamos hacer esto, sería, nuevamente, un experimento explícito para los rasgos poligénicos. (para rasgos monogénicos o digénicos con alelos de alta penetrancia existe un argumento diferente; en esos casos es extremadamente difícil imaginar un escenario donde el diagnóstico preimplantacional actualmente autorizado no lo haría funcionaría, pero la edición del genoma funcionaría).

Inteligencia y logro educativo como rasgo poligénico

La genética de la inteligencia y del logro educativo (lo bien que le va a la gente en la escuela) es un tema muy complejo; sin embargo, se han hecho algunos progresos reales en particular durante los últimos 10 años. Esta publicación de blog no es el lugar para desentrañar la complejidad de este rasgo (como era de esperar… es complejo) ni la validez de la genética. Recomiendo el trabajo de Stuart Ritchie, Paige Harden, Alex Young, Ian Deary y Robert Plomin como una selección de investigadores en este campo. Mi resumen para este propósito de esta publicación de blog es que la genética del coeficiente intelectual y el logro educativo son rasgos poligénicos reales, pero son el tipo de rasgos en los que uno debe tener especial cuidado al pensar para la selección de embriones, más allá de mi preocupación genérica anterior, e incluso cuando uno está tratando de enfocarse solo en el extremo del espectro de «discapacidad intelectual severa».

Hay una serie de razones científicas por qué. La primera es que estos rasgos son difíciles de estimar y el entorno no aleatorio (el hecho de que la escolarización sea diferente en diferentes lugares, incluso en entornos relativamente homogéneos) junto con la genética localizada significa que es difícil saber si uno ha «borrado» este (estratificación críptica de la población). Una vez más, existe la posibilidad de seleccionar contra embriones perfectamente razonables (y realizar un procedimiento con riesgos) sin obtener ganancias. La segunda es que alrededor de un tercio a la mitad de la señal genética para la inteligencia/logro educativo (dependiendo un poco de cómo construyas las estadísticas) se debe al entorno de los padres; porque la genética de cada persona también es un buen estimador razonable de la genética de sus padres, las variantes genéticas que influyen en la crianza de los hijos y, a través de esto, el coeficiente intelectual/educación del niño aparecen con fuerza. Esta es una investigación fascinante (nota: las mismas técnicas que encuentran esto no muestran un fuerte efecto de ambiente parental en otros rasgos, por ejemplo, lípidos en sangre o altura), pero significa que estimar las colas tiene una complicación importante adicional al tratar de aislar el verdadero «efecto individual interno». Finalmente, existen interacciones complejas entre algunos rasgos nocivos (p. ej., autismo) con el nivel educativo (existe una correlación positiva débil), lo que significa que este rasgo en particular es complejo de entender.

Esto es antes de entrar en las consideraciones éticas sobre cómo se debe manejar este rasgo, aunque si uno se enfoca en el extremo de la discapacidad más severa, esto al menos está justificado. Sin embargo, la posición de aceite de serpiente obvia (e incorrecta) es imaginar que uno puede clasificar o seleccionar significativamente para el extremo superior de una escala continua. Todos los problemas con el rasgo son válidos en cada extremo; lo que es más importante, una visión ingenua de esto será que uno puede seleccionar desde la parte superior o inferior de la distribución de la población, mientras que los principales determinantes en la selección de embriones serán la genética del padre y la madre; uno está limitado por esta genética (formalmente) una pequeña variación en torno a la media de padre y madre en los modelos utilizados; en la práctica rara vez se sale de esta expectativa).

Resumen

Es tanto mi posición como ciudadano en la sociedad (en mi caso, el Reino Unido) que uno no debe usar la selección de embriones para comportamientos de rasgos complejos y es mi posición como científico del genoma que sería científicamente incorrecto hacerlo para cualquier rasgo, en particular para el coeficiente intelectual o los rasgos de logro educativo. Vale la pena considerar qué sería lo más parecido a esto que podría respaldar. En términos de la ciencia, puedo imaginar (y creo que ahora tiene licencia) la selección digénica (dos locus), y en el futuro podría imaginar la selección oligénica. Además, podría imaginar un caso de uno o un pequeño número de loci y antecedentes poligénicos, donde hay asesoramiento diferencial y opciones para los padres con antecedentes poligénicos «malos» para una enfermedad en particular junto con algunos loci de mayor tamaño del efecto que podrían tratarse ( en efecto) como enfermedades monogénicas en sus casos. Finalmente puedo ver severas dificultades de comportamiento con fuerte base genética en mono u oligénicos como candidatos para licencia. Pero estos están aumentando el alcance de la práctica existente, y están muy, muy lejos de la puntuación de rasgos poligénicos genéricos para comportamientos en embriones.

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