Por qué es incorrecto usar puntajes de riesgo genético en embriones

Debido al imprudente anuncio del uso de la selección de embriones de selección de puntaje de riesgo poligénico por parte de Genomic Prediction, una empresa estadounidense, y su exposición en artículos como este por The Economist, la sabiduría de seleccionar embriones por puntajes de riesgo poligénico se ha convertido en una pregunta concreta. No creo que esté médicamente justificado, ni científicamente sólido, ni creo que sea éticamente sabio. En esta publicación de blog justifico esta posición.

A pesar de mi inquietud y escepticismo sobre este uso, apoyo el uso prolongado de la selección de embriones a través del diagnóstico genético previo a la implantación (DGP) de embriones para enfermedades raras seleccionadas, y también apoyo la investigación activa y el desarrollo de puntajes de riesgo poligénico en la detección de adultos. . Sin embargo, creo que la combinación de estas dos tecnologías es incorrecta, aunque sin decir que es claramente incorrecta para todos los tiempos.

Un breve recordatorio. El diagnóstico genético previo a la implantación implica hacer un conjunto de embriones humanos fertilizados in vitro a partir del óvulo y el esperma de los futuros padres, y extraer una sola célula de cada embrión. La eliminación de una sola célula en la etapa correcta no afecta la salud del embrión. La única célula extraída tiene un genoma completo y, por lo tanto, puede usarse para evaluar el genoma de este embrión en particular. En el caso de una rara enfermedad recesiva como por ejemplo la Fibrosis Quística, donde si ambos padres son portadores heterocigotos, 1 de cada 4 de los embriones desarrollará la enfermedad. Aquí, el PGD puede analizar una serie de embriones formados a partir del óvulo y el esperma de los padres, y solo los embriones que no tienen la enfermedad se implantan en la madre.

Para las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS), se desarrolla un modelo de todo el genoma del componente genético de un rasgo (por ejemplo, riesgo de enfermedad cardíaca o riesgo de cáncer de mama) observando a cientos de miles de personas con resultados (parcialmente) conocidos y un secuencia de alta densidad (aunque no necesariamente del genoma completo). Estos modelos estadísticos, una vez validados y probados, se pueden utilizar para proporcionar un riesgo de nuevos individuos potencialmente antes de los resultados (si se ajustan a los criterios de referencia del modelo, generalmente debido a la población de la que provienen). Tanto la investigación como las pruebas de estas tecnologías se llevan a cabo en adultos, y las áreas que se exploran a más corto plazo son las pruebas de detección existentes en toda la población, como el riesgo de ataque cardíaco y cáncer de mama.

Entonces, si uno se siente cómodo con estas dos tecnologías, entonces el argumento es que combinarlas para elegir embriones (niños) que tengan un riesgo «malo» más bajo (por ejemplo, un riesgo más bajo de enfermedad cardíaca) podría ser algo bueno. Como mencioné al principio, no estoy de acuerdo en cuestiones de seguridad, ciencia y ética.

El primero es un aspecto de seguridad sencillo. Los puntajes de riesgo poligénico se están discutiendo actualmente en un proceso de detección, donde el puntaje poligénico cambia los recursos asignados a diferentes individuos (por ejemplo, adelantando las visitas de detección de cáncer de mama para un subconjunto de la población) o se suma al umbral general para la intervención clínica. junto con otros factores (por ejemplo, recomendar estatinas junto con otros factores como el colesterol, la edad y el peso). Estas intervenciones son de riesgo relativamente bajo (aunque ciertamente no 0 debido al peligro real de sobrediagnóstico en el primer caso y reacciones adversas a medicamentos en el segundo) y la información genética se mezcla con otros factores. El uso de puntajes de riesgo poligénico solo para la selección de embriones es una gran intervención para una ganancia incierta (ver más abajo) con probablemente otras consecuencias no deseadas. Por ejemplo, es probable que la selección de embriones sobre la base de las puntuaciones de PRS aumente la posibilidad de haplotipos homocigóticos recientes, y aumentará cualquier mutación recesiva perjudicial. Tanto el procedimiento fundamental de PGD es arriesgado como el enfoque PRS proporcionará más riesgo no probado para los niños.

El segundo es la solidez de la ciencia. Las puntuaciones de riesgo poligénico son modelos estadísticos del componente genético de la variación de rasgos en los individuos observados en la población; no son modelos de qué fragmentos de las posibilidades limitadas de un genoma afectarán un rasgo dado a los padres en particular. Por supuesto, se espera que estos dos modelos estén relacionados, pero no son lo mismo. Más trivialmente, en el caso de la selección de embriones, uno está limitado por los haplotipos de los padres. Esto suena como un pequeño cambio pero no lo es; en una escala de población, por ejemplo, el modelo lineal subyacente de alelos en un locus es una aproximación razonable a la verdad del comportamiento recesivo/dominante a menudo más complejo, pero cuando uno está limitado a solo cuatro posibilidades por locus, este comportamiento no lineal local será es casi seguro que tendrá un efecto, y potencialmente sustancial. Este es el modelo científico inverso del problema de seguridad que planteé anteriormente. Vale la pena señalar que los grandes avances en la genética de mejoramiento animal usan la genética casi exclusivamente para la selección de pareja (por ejemplo, qué semen de toro se usa para fecundar qué vaca), y muy raramente para la selección de embriones (los únicos casos que conozco son en el contexto de casos de ingeniería genética deliberadamente, que es muy diferente, y en cualquier caso, la cría de animales es claramente éticamente diferente a la selección de embriones humanos). Además, el genoma es un lugar muy grande y hay muchos rasgos (riesgos de diferentes enfermedades, etc.) que uno podría querer «optimizar». Sin embargo, el gran tamaño del genoma junto con la gran cantidad de lugares en el genoma significa que el modelo subyacente conduce hacia distribuciones de rasgos no correlacionadas; esto significa que a medida que el número de características que uno quiere optimizar simultáneamente aumenta el número de embriones que uno necesita seleccionar.

Finalmente, es poco probable que esto sea ético. La ética de estos procedimientos debe ser determinada por un proceso social, no por un proceso científico; Las discusiones éticas deben ser informadas por la ciencia, pero ningún científico tiene una posición privilegiada en la discusión. Entonces, ahora hablando como ciudadano, creo que es un error en la sociedad colocar elecciones tan fundamentales de atributos de los niños en manos de los padres sin una razón muy buena. Aunque los padres toman muchas decisiones en nombre de sus hijos, empezando por el deseo de tener un hijo y su educación, seleccionar deliberadamente una característica genética inmutable para su hijo desde el nacimiento debe pasar el más alto nivel de escrutinio y aceptación social. Además, hay rasgos que suenan seductores, como el rendimiento educativo, la simetría facial, el color del cabello o de la piel, que son (en general) tan susceptibles de análisis genético como el riesgo de enfermedades cardíacas o el riesgo de cáncer de mama: hacer que los padres intenten sopesar tanto la ciencia pero también los aciertos o errores fundamentales de qué elegir como componentes genéticos inmutables está, en mi opinión, cambiando fundamentalmente la relación entre padres e hijos.

Estas son las razones por las que creo firmemente que este procedimiento actual no es seguro, no es científicamente sólido ni ético. Pero, ¿podría tal procedimiento en el futuro cumplir con estos criterios? ¿Cómo lo evaluaría uno? Ciertamente, puedo imaginar en el futuro más investigaciones que amplíen la definición de enfermedad genética grave que se podría probar de un locus a múltiples loci, y es posible que se deban utilizar consideraciones de «antecedentes» de todo el genoma. En cierto sentido, esto se extiende desde los casos de enfermedades raras ahora. Esto es bastante diferente en los detalles de los modelos PRS actuales, y estaría abogando por una investigación considerable sobre (por ejemplo) interacciones locales no lineales (recesiva/dominancia) en este modelo. En estos escenarios, uno podría estar más seguro de las graves consecuencias de ciertas combinaciones de genotipos, y formalmente en este punto no veo que esto sea éticamente fundamentalmente diferente de la práctica actual sobre enfermedades raras. Sin embargo, estamos muy lejos de esto, y la amplia visión de la población sobre el riesgo genético no es adecuada para este riesgo individual. Además, esto traerá a colación correctamente los argumentos más complejos de la “pendiente resbaladiza” hacia la selección amplia de rasgos.

¿Cómo se evalúa todo esto, en particular la dimensión ética? Aquí soy un gran defensor de la política del Reino Unido. Autoridad de Embriones y Fertilización Humana, que es como esto está regulado en el Reino Unido. Un procedimiento tiene que pasar las barras médicas, científicas y éticas, y estas se consideran cuidadosamente con evidencia y discusión. Críticamente, la ética es un proceso social informado por la ciencia pero sin que los científicos tomen una posición privilegiada. En contraste, la mayor parte de la autorregulación de la práctica médica en los EE. UU. creo que es peligrosa (aunque soy menos experto en la regulación de los EE. UU.).

Hasta que haya una buena regulación de esta tecnología en todo el mundo, creo que tendremos más de estas historias y más aplicaciones desagradables.

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