OSCAR: regresión de cardinalidad de subconjunto óptimo utilizando la pseudonorma L0 con aplicaciones para el modelado pronóstico del cáncer de próstata

Modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Nuestro interés en el modelado se centra principalmente en la predicción de la supervivencia del paciente, donde investigamos la relación entre las características del paciente (consulte la subsección “Datos de cáncer de próstata para la prueba”) y el tiempo de supervivencia (supervivencia general o supervivencia libre de progresión). En la forma general, este tipo de datos se puede expresar como un conjunto
(1)

dónde norte es el número de observaciones, es el vector de pag características, es el tiempo observado y d_i ∈ es la etiqueta (el valor 1 indica un evento, normalmente un error, y el valor 0, censura por la derecha). Además, dejamos t₁ < t₂ < … t_metro estar aumentando la lista de metro tiempos de falla únicos, y D_i sea ​​el conjunto de índices de observaciones que fallan en el tiempo t_ilo que significa que también se permite que ocurran empates.

La predicción de supervivencia se lleva a cabo tradicionalmente utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. [10]. El peligro para el paciente i en el momento t se da con la formula

dónde h₀(t) es un peligro de referencia compartido y es un vector de coeficiente desconocido. Nuestro objetivo es estimar este vector β maximizando la aproximación de Breslow de la probabilidad parcial (ver [27]). A continuación, denotaremos por la solución que produce el valor máximo para la probabilidad.

En lugar de maximizar la verosimilitud parcial directamente, también es posible maximizar la verosimilitud parcial logarítmica escalada, ya que esto conduce a una solución equivalente [5]. Esta modificación da la verosimilitud parcial logaritmo escalado de la forma
(2)

dónde R_i = es el conjunto de índices en riesgo en el momento t_i y d_i = |D_i| es el número de fallas en el tiempo t_i. La función −yo es convexo, ya que es una suma de funciones lineales y log-sum-exp [28]. Por lo tanto, en lugar de maximizar la función cóncava yoes equivalente a minimizar la función convexa −yo. A continuación, nos concentraremos en resolver el problema de minimización
(3)

cuya solución también maximiza (2).

Restricción el número de características del modelo.

En muchas aplicaciones del mundo real, es beneficioso tener soluciones dispersas para la función de verosimilitud parcial. Para favorecer las soluciones dispersas, normalmente se agrega un término de regularización al problema de optimización. Por ejemplo, la penalización neta elástica se utiliza en [5] combinando L₁– y L₂-normas. En particular, los enfoques que se basan en la L₁-norma garantizar la escasez hasta cierto punto.

En nuestro enfoque, la escasez de la solución se obtiene utilizando la restricción de cardinalidad para restringir el número de coeficientes distintos de cero en el vector β. La fortaleza de este enfoque es que nos brinda una herramienta efectiva para buscar soluciones con una complejidad de modelo predeterminada. En lugar de considerar cada característica por separado, también podemos querer agrupar algunas características, si siempre se miden juntas (es decir, pertenecen al mismo kit de medición). Por lo tanto, también generalizamos la selección de subconjuntos de características basada en restricciones de cardinalidad a un caso en el que restringimos el número de kits seleccionados (consulte la sección 1 en S1 Texto para restringir el número de kits seleccionados, en lugar de funciones individuales).

Para cualquier vector el L₀–pseudonorma ‖β‖₀ calcula el número de componentes distintos de cero. Sin embargo, vale la pena señalar que el L₀-la pseudonorma no es una norma propia ya que no es homogénea [29], de ahí el nombre pseudonorma. Además, esta pseudonorma es discontinua y no convexa, lo que hace que el problema de optimización sea mucho más desafiante. [16, 30].

en el problema (3), la escasez se puede lograr fijando el número de coeficientes distintos de cero k ∈ y agregando un restricción de cardinalidad ‖β‖₀ ≤ k. Esto da como resultado lo siguiente problema con restricción de cardinalidad (4)

Se sabe que este problema es difícil de resolver debido a la naturaleza combinatoria de la restricción, que también es discontinua. Para superar la discontinuidad, utilizamos el enfoque presentado en [16]que utiliza la mayor-k norma para obtener una representación continua exacta de la restricción.

El norma k más grande de un vector es la suma de los k elementos de mayor valor absoluto:

dónde β_(i) es el elemento cuyo valor absoluto es el i-th más grande entre los pag elementos de β. El más largo-k la norma es una norma propia. Además, es convexa y la restricción ‖β‖₀ ≤ k es equivalente a la restricción [16, 30]dónde . Por lo tanto, el problema (4) se puede reescribir como
(5)

y tenemos una restricción continua en lugar de una discontinua. Tenga en cuenta que ambos problemas (4) y (5) tienen exactamente el mismo conjunto factible. Sin embargo, la estructura combinatoria de la restricción de cardinalidad hace que la restricción continua no sea convexa. Por esta razón, el problema (5) puede tener múltiples soluciones locales y la identificación de una solución global o casi global requiere un optimizador sofisticado.

Otra desventaja del problema (5) es que todavía tenemos una restricción. similar a [16]podemos utilizar el enfoque de la función de penalización [31, 32] para reescribir el problema restringido (5) como uno no restringido
(6)

dónde ρ > 0 es un parámetro de penalización positivo. En esta reformulación, estamos equilibrando entre la viabilidad y la optimización. Al seleccionar un valor demasiado pequeño para el parámetro ρno obtenemos una solución factible para el problema original (5). Sin embargo, seleccionando un valor adecuadamente grande para ρ, tenemos un alto costo por la violación de la restricción de cardinalidad y terminamos con una solución factible. Tenga en cuenta que el parámetro ρ no debe ser demasiado grande ya que de lo contrario el término de penalización domina a la función objetivo y en la práctica no obtenemos una solución óptima para el objetivo del problema restringido (5). Por esta razón, como es típico de los métodos de función de penalización, necesitamos resolver el problema (6) secuencialmente para una serie de valores crecientes del parámetro ρ hasta que se alcance un valor de parámetro adecuado que obligue a la restricción original en (4) a mantenerse. En la práctica, esta búsqueda se realiza mediante un ρ cuadrícula de valores.

Uno de los principales beneficios de la formulación en (6) es que, aunque su objetivo F es no convexo y no liso, es un función CC (Diferencia de dos funciones convexas). Esto significa que F se puede representar en la forma F = F¹ − F² con dos funciones convexas F¹ y F². De esta forma podemos controlar mejor la no convexidad que en el caso general. Además, estas funciones convexas se pueden seleccionar, por ejemplo, como

Otro aspecto interesante de la reformulación sancionada (6) es que puede verse como una modificación del L₁-penalización basada en normas ya que la única diferencia es la más grande-k término normativo . Tenga en cuenta que este es el término que restringe y controla el límite superior para el número de características distintas de cero en el problema.

Algoritmo OSCAR.

En esta sección, presentamos el nuevo algoritmo OSCAR (regresión de cardinalidad de subconjunto óptimo) para resolver el problema de restricción de cardinalidad formulado en (4). Dado que el problema considerado es no convexo, es bien sabido que la determinación de una solución global es una tarea desafiante, ya que puede haber muchos óptimos locales y carecemos de condiciones fácilmente verificables que garanticen la optimización global. Debido a esto, el objetivo de nuestro nuevo marco de optimización local es encontrar soluciones lo suficientemente buenas que estén cerca de los óptimos globales. Para lograr este objetivo, nuestro método combina por primera vez el enfoque de función de penalización y el método de paquete doble (DBDC) [17, 18] para la optimización de DC junto con un tipo incremental de un enfoque para resolver el problema original.

La metodología OSCAR está diseñada para que no dependa del método de optimización específico, siempre que el método sea capaz de manejar tanto la falta de suavidad como la falta de convexidad. Por lo tanto, nuestro método generaliza más allá de DBDC, aunque se ofrece como la opción predeterminada para problemas de pequeña escala con pag < 100 características. Debido a esto, también hemos incorporado al paquete R de OSCAR la posibilidad de utilizar el método de paquete de memoria limitada (LMBM) [19, 20]. LMBM está diseñado para problemas generales de optimización no convexos y no suaves, con el inconveniente de que no se beneficia de la estructura DC del objetivo. La característica más importante de LMBM es que se adapta a problemas de gran escala y, por lo tanto, se proporciona como un solucionador predeterminado para los casos en los que pag ≥ 100. Además de potenciar los cálculos con datos de alta dimensión, presentamos un procedimiento de aceleración que utiliza un subproblema unidimensional y un problema original de tamaño reducido (4) (consulte la sección 2 en el Texto S1 para conocer el procedimiento de aceleración para datos de alta dimensión). datos dimensionales).

Como se describió anteriormente, el primer paso de OSCAR es utilizar el enfoque de la función de penalización para transformar el problema restringido reescrito (5) a uno sin restricciones. Dado que el objetivo del problema sin restricciones (6) es DC, podemos resolverlo utilizando el método DBDC para la optimización de DC. Esto nos permite aprovechar la estructura DC, ya que el método de paquete seleccionado construye un modelo de plano de corte DC no convexo (es decir, una aproximación de la función objetivo, que incorpora tanto el comportamiento convexo como el cóncavo del problema). Otra opción para resolver el problema (6) es LMBM como se describe anteriormente.

Sin embargo, dado que DBDC y LMBM son optimizadores locales, la calidad de las soluciones para un problema no convexo depende en gran medida de la elección de los puntos de partida. Por esta razón, el algoritmo OSCAR combina los métodos DBDC y LMBM con un enfoque de tipo incremental para generar múltiples puntos de partida con mayor probabilidad de conducir a las partes más prometedoras del espacio de búsqueda. La idea en nuestro enfoque incremental es comenzar resolviendo la restricción de cardinalidad Problema en el que solo se permite utilizar inicialmente un solo predictor (o kit) y luego aumentar el número de predictores (o kits) uno a la vez hasta alcanzar el número máximo de predictores. En particular, utilizamos la solución del problema con restricción de cardinalidad con i − 1 predictores para identificar puntos de partida prometedores para el siguiente problema con restricciones de cardinalidad con i predictores. Dado que este tipo de proceso de selección progresiva incremental puede terminar en un óptimo local, lo aliviamos mediante el uso de múltiples puntos de partida para obtener múltiples soluciones candidatas para el problema con i predictores (la llamada optimización global multi-start).

Algoritmo 1: ÓSCAR

Aporte: Los valores de las características X_ilos tiempos de supervivencia y_ilas etiquetas d_i ∈ y el número máximo de predictores k_máximo ∈ hasta que se resuelve el problema de restricción de cardinalidad.

Producción: Para i = 1, …, k_máximoda la solución para el problema con restricción de cardinalidad con i predictores.

Paso 0: (Inicialización) Resolver el problema convexo (3) con DBDC o LMBM y denote la solución por . Colocar y i = 1.

Paso 1: (Puntos de partida) Para el problema con restricción de cardinalidad con i predictores, inicializar el conjunto de puntos de partida S_i = ∅. Para j = 1, …, pag construir el punto con la fórmula

y si luego agregue el punto al conjunto S_i.

Paso 2: (Problema de la función de penalización) Realice los siguientes pasos A–C para todos para obtener soluciones

 Paso A: seleccione un valor inicial positivo para el parámetro de penalización ρ.

 Paso B: Resolver el problema (6) con el método DBDC o LMBM a partir de y denotamos la solución con .

 Paso C: Si luego establezca . De lo contrario, aumente el valor del parámetro de penalización. ρ y vaya al Paso B.

Paso 3: (Solución) Seleccione la mejor solución para el problema con restricción de cardinalidad (5) con i predictores usando la fórmula

Actualizar i = i + 1. Si i ≤ k_máximoluego vaya al Paso 1. De lo contrario, vaya al Paso 4.

 Etapa 4: Devolver para todos i = 1, …, k_máximo.

El método OSCAR se presenta en el Algoritmo 1 para el caso en que cada predictor se considere por separado. Consulte la sección 1 en S1 Texto para modificaciones necesarias con una estructura de kit de características agrupadas. Como entrada, uno necesita dar el número máximo de predictores k_máximo, que define cuántos predictores se pueden seleccionar como máximo en el problema con restricciones de cardinalidad más denso. Como resultado, el método proporciona de forma incremental una solución a cada problema con restricciones de cardinalidad con i predictores de i = 1, …, k_máximo y, por lo tanto, se obtiene como subproducto una solución también para cada problema con restricciones de cardinalidad con un número menor de predictores (o kits) utilizados. Esto significa que uno puede controlar cuántas soluciones dispersas diferentes se generan. Naturalmente, también es posible seleccionar k_máximo = pagen cuyo caso el problema (5) se resuelve para todos los posibles números de predictores.

En el Paso 1 del Algoritmo 1, los puntos de partida se generan variando la solución anterior con la mejor solucion del logaritmo escalado de verosimilitud parcial obtenido sin ninguna regularización. Más concretamente, en un punto de partida la base es y luego uno puede simplemente sustituir el predictor j con el valor correspondiente en . De esta forma, se puede variar fácilmente la solución anterior pero aún así mantener sus predictores principales. Tenga en cuenta también que cada punto de partida con i − Se omite 1 predictor y solo mantenemos los puntos de inicio con i predictores.

En el Paso 2B del Algoritmo 1, siempre usamos el punto de partida original. La razón de esto es que si el parámetro ρ es demasiado pequeño, podemos terminar con una solución en la que casi todos los coeficientes son distintos de cero y, por lo tanto, perder la información proporcionada por el punto de partida original. Para evitar tales soluciones, no cambiamos el punto de partida, sino que actualizamos el parámetro ρ hasta obtener una solución con el número aceptable de predictores (o kits). Esto garantiza que la solución obtenida no difiera demasiado de la solución anterior y mantenga sus mejores predictores. Además, de esta forma el método no se vuelve demasiado sensible a la selección de ρya que valores demasiado pequeños de ρ se omiten básicamente.

Datos del registro hospitalario del mundo real.

Los datos del registro hospitalario del mundo real se recopilaron de los pacientes con cáncer de próstata avanzado tratados en el Hospital Universitario de Turku (TYKS, Finlandia). Se seleccionaron pacientes con resistencia a la castración y se procesaron los datos como en [9]. Además, solo se seleccionaron pacientes con diagnóstico de resistencia a la castración con fecha de 2010 o posterior, debido a la mayor escasez de datos en los años previos. Además, se descartaron los pacientes con tiempo de supervivencia nulo o negativo o sin datos de medición. Se reservó un total de 195 pacientes para usarlos como un conjunto de datos de validación independiente para evaluar la capacidad de generalización del modelo y evaluar el riesgo de ajuste excesivo al conjunto de datos de entrenamiento. Además, eliminamos características con más del 50 % de valores faltantes. Los datos faltantes restantes se imputaron utilizando valores medianos calculados en el conjunto de datos de entrenamiento (norte = 590). La imputación de la mediana se ha probado previamente y se ha encontrado adecuada [8, 9]. Una medición atípica de la presión arterial sistólica (>12 000 mmHg) se cambió por perdida antes de la imputación. Las características de los pacientes para los datos de entrenamiento se presentan en la Tabla A en S1 Text, y las curvas de supervivencia en la cohorte TYKS con respecto a las puntuaciones de Gleason se muestran en la Fig. 2a. Las curvas de supervivencia se comportaron como se esperaba, con la supervivencia más baja en las puntuaciones de Gleason más altas y la supervivencia más alta en las puntuaciones de Gleason más bajas. Dado que las correlaciones entre funciones pueden afectar el proceso de selección de funciones, las investigamos entre las funciones disponibles, como se muestra en la figura A en S1 Text.

Datos de ensayos clínicos aleatorizados.

Los datos de ensayos clínicos aleatorizados incluidos en los análisis se construyeron previamente en la competencia DREAM 9.5 (Prostate Cancer Challenge, PCC-DREAM), organizada por Project Data Sphere (https://www.projectdatasphere.org/). Estos datos provienen de tres cohortes de pacientes con cáncer de próstata (MAINSAIL, VENICE y ASCENT) con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración [33–35]. De cada cohorte, se separó un conjunto aleatorio de pacientes como conjunto de datos de validación (norte = 132, norte = 150 y norte = 119 para VELA MAYOR, VENECIA y ASCENSO, respectivamente). Se eliminaron las características con más del 50 % de valores perdidos. Los valores faltantes en cada cohorte se imputaron por separado utilizando los valores medianos calculados a partir de los conjuntos de datos de entrenamiento correspondientes (norte = 394, norte = 448 y norte = 357 para VELA MAYOR, VENECIA y ASCENSO, respectivamente). Las características de los pacientes se presentan en la Tabla A en S1 Text, y las curvas de supervivencia por cohorte se muestran en la Fig. 2b. Las curvas de supervivencia comienzan de manera similar, sin embargo, la cohorte MAINSAIL y ASCENT tiene un tiempo de seguimiento más corto. La tendencia general de supervivencia fue similar a la cohorte del mundo real de TYKS (Fig. 2a). También presentamos las correlaciones entre las características de las cohortes de ensayos clínicos en la figura A en el texto S1.

Conjuntos de datos transcriptómicos de alta dimensión para la recurrencia del cáncer de próstata.

TCGA [21]Taylor et al. [22]y Sun et al. [23] Los conjuntos de datos se obtuvieron como se describe en la sección 6.1 en S1 Text usando el curatedPCaData-paquete. Solo se utilizaron tumores primarios para el entrenamiento y la validación del modelo, siendo el criterio de valoración la recurrencia de la enfermedad. En TCGA y Taylor et al., la información de recurrencia estaba disponible junto con los tiempos de seguimiento. Sin embargo, en Sun et al., la recurrencia fue un resultado binarizado sin tiempos de seguimiento. Por lo tanto, el índice C se utilizó como métrica de rendimiento en TCGA y Taylor et al., mientras que el ROC-AUC se utilizó en Sun et al. para la métrica de rendimiento para evaluar la capacidad de distinguir entre tumores recurrentes y no recurrentes.

Para el análisis del costo computacional, el TCGA completo (original norte = 404, pag = 19 658, con 76 eventos de recurrencia observados) y Taylor et al. (norte = 131, pag = 17 410, con 27 eventos de recurrencia observados) se utilizaron conjuntos de datos mientras se examinaba cómo aumentaba la carga computacional en función de la dimensionalidad de los datos. Desde Sun et al. (norte = 79, pag = 12 783, con 39 muestras recurrentes y 40 no recurrentes) proporcionó solo la recurrencia como un resultado binarizado, no se incluyó en la evaluación comparativa computacional del ajuste del modelo de Cox con OSCAR, pero se incluyó en la validación de la capacidad de generalización de modelos identificados cuando se utiliza OSCAR y los otros métodos de evaluación comparativa.

Para la validación del modelo, se aplicó la transformación de puntuación z en todos los genes para armonizar los conjuntos de datos. Además, se omitieron genes con menos del 50 % de valores únicos en las muestras de pacientes para evitar variables redundantes (es decir, genes con poca o ninguna variabilidad y, por lo tanto, con un valor predictivo limitado). Por último, para que los genes identificados fueran lo más comparables posible entre los conjuntos de datos, los genes se subdividieron en nombres de genes comunes. Esto resultó en una dimensionalidad de los datos de validación de pag = 10 253 en los tres conjuntos de datos transcriptómicos.

Predicción con estructura de kit.

Si bien el enfoque más típico es elegir las funciones de una en una, como se presentó anteriormente, las funciones pueden estar disponibles como grupos. En la práctica clínica, las características a menudo se miden juntas como kits (p. ej., hemograma completo) y, por lo tanto, la inclusión de una sola característica de un kit en el modelo conduce a la disponibilidad de mediciones para el resto de las características del kit también. Como las funciones adicionales están disponibles al mismo costo, es económico considerar incluir todas las funciones del kit en el modelo simultáneamente.

Tal estructura de kit se puede incluir fácilmente en el método OSCAR (ver la sección 1 en S1 Text), y se investigó en el conjunto de datos TYKS. Las estructuras del kit utilizadas en el análisis se presentan en la Tabla 1. En consonancia con la versión sin kit de la subsección anterior, el PSA fue el predictor más relevante en los datos TYKS (Fig. 5a). Cuando se permiten dos kits, el modelo sugiere B-PVKT (hemograma completo), que incluye HB, plaquetas (PLT), glóbulos blancos (WBC), glóbulos rojos (RBC) y hematocrito (HEMAT). Si bien la inclusión de B-PVKT fue impulsada en gran medida por HB, que se había identificado como un predictor importante en el enfoque sin kit, ahora también estaban disponibles otros cuatro predictores para el ajuste del modelo. Los niveles del índice C del ajuste del modelo fueron ligeramente inferiores a los de la predicción sin kit. Por ejemplo, con dos kits (total de seis predictores), el índice C fue de 0,708 (Fig. 5b), mientras que el modelo sin kit de seis predictores tuvo un índice C de 0,728 (Fig. 3b). Esto se debe a la tendencia de incluir características menos pronósticas cuando un kit también incluye una característica altamente pronóstica. Sin embargo, el costo de seis predictores en el modelo sin kit fue de 180, mientras que el costo de seis predictores (dos kits) en el modelo de estructura de kit fue de 120.

Los niveles generales del índice C en el CV fueron similares con o sin la estructura del kit (Fig. 5c), en comparación con la predicción sin kit (Fig. 3c). Con la estructura del kit, el modelo incluía características que probablemente no serían seleccionadas por el modelo sin kit, como los PLT, WBC y RBC mencionados anteriormente. Además, se podrían incluir características adicionales manteniendo el costo bajo. Por ejemplo, con dos kits el costo era de 120 al incluir seis funciones, mientras que sin la estructura del kit se pagaba un costo mayor con solo dos funciones. Sin embargo, con más características, aumenta el riesgo de sobreajuste. Estos resultados demuestran cómo el método OSCAR permite la inclusión de estructuras de kits clínicamente relevantes y la adición de múltiples predictores de modelo en una cardinalidad dada. En la solicitud presentada, los modelos conservaron un nivel similar de capacidad de generalización independientemente de si se tuvo en cuenta o no la estructura del kit.

Entrenamiento y validación de modelos.

TCGA (norte = 404, un total de 76 eventos de recurrencia observados sin censura) presentó el conjunto de datos más completo, por lo que se utilizó para entrenar los cinco métodos. Una cuarta parte de los datos (norte = 101, con 18 eventos observados) se reservó como una cohorte de validación de TCGA retenida, mientras que las muestras de tumor primario restantes (norte = 303, con 58 eventos observados) para entrenar los modelos.

Los resultados de las predicciones de recurrencia con los cinco métodos se presentan en Fig 9. Los métodos basados ​​en la contracción (LASSO, APM-L₀, y SCAD) se trazaron en función de λ; de estos, SCAD exhibió un número no monótono de coeficientes distintos de cero en función del coeficiente de penalización λ. Es de destacar que todos los métodos de contracción se agruparon estrechamente, y solo se observaron diferencias menores entre los métodos. Para los métodos basados ​​en cardinalidad (OSCAR y Greedy FS), un espectro de modelos se ajusta desde k = 1 a k = 50, y los resultados de los métodos de contracción se asignaron a la escala basada en la cardinalidad en su recuento de coeficientes distintos de cero en función del coeficiente de penalización λ.

En general, el conjunto de datos retenido de TCGA estaba bien modelado en todo el espectro de complejidad del modelo, y todos los modelos comenzaban con un índice C relativamente alto de 0,65 cuando se utilizan las primeras funciones (Figura 9a). Después de esto, los siguientes genes clave diferenciaron los métodos basados ​​en cardinalidad OSCAR y Greedy FS, con OSCAR eligiendo algunas características ventajosas mientras que Greedy FS redujo su índice C a alrededor de 0,6, donde permaneció hasta k = 50. Los métodos de contracción funcionaron mejor después k > 10, alcanzando un índice C de aproximadamente 0,7 a medida que se introdujeron más funciones en los modelos. En cardinalidades más altas, OSCAR se desempeñó ligeramente peor que los métodos de contracción, manteniendo un índice C razonable ligeramente por debajo de 0,65.

El Taylor et al. El conjunto de datos transcriptómicos diferenció OSCAR de los otros métodos cuando se entrenó en el conjunto de datos de entrenamiento TCGA (figura 9b); mientras que OSCAR inicialmente no se desempeñó bien con algunos genes, por k = 10 superó a los otros métodos y mantuvo un índice C de alrededor de 0,70. Los métodos basados ​​en la contracción nuevamente funcionaron de manera muy similar, con índices C que oscilaron entre 0,60 y 0,65. Greedy FS mantuvo un rendimiento estable del índice C de alrededor de 0,60 en todo el rango de cardinalidad.

sol et al. representó claramente la tarea de predicción más difícil para los modelos entrenados en TCGA, posiblemente porque era el conjunto de datos más antiguo, tenía el tamaño de muestra más bajo y carecía de información de seguimiento; el criterio de valoración fue un resultado de recurrencia binarizado, con ROC-AUC utilizado como la métrica de rendimiento (Figura 9c). Todos los métodos tuvieron inicialmente alta variabilidad hasta k = 10, con un rendimiento ligeramente mejor que el aleatorio (índice C = 0,5) en el mejor de los casos. Entre k = 10 a k = 20 OSCAR y los métodos de contracción mejoraron en rendimiento, con OSCAR obteniendo una ventaja sobre los otros métodos con ROC-AUC superando 0,65. Esto se redujo ligeramente cuando se introdujeron más funciones en el modelo, pero OSCAR se mantuvo por encima de ROC-AUC > 0,6.

Comparaciones de métodos.

Además del rendimiento de la validación, observamos que los métodos se separaron aproximadamente en dos clases distintas. La primera clase estaba constituida por aquellos métodos que se basan en una contracción λ-penalizada (LASSO, APM-L₀y SCAD), que formó un modelo con un rendimiento muy similar en los tres conjuntos de datos de validación, como se ve en Fig. 9 paneles ac. La otra clase distinta estaba formada por OSCAR y Greedy FS, que en su lugar dependían de elegir una cardinalidad adecuada. Para examinar si esto también se reflejaba en las variables elegidas, elegimos las principales variables candidatas hasta k = 50 para OSCAR y Greedy FS, mientras que para los métodos penalizados con λ elegimos el λ más bajo con el primer modelo con 50 coeficientes distintos de cero. En la Fig. 10a se presenta un diagrama de Venn de estas variables y la superposición más grande de variables elegidas fue entre LASSO y APM-L₀. Sin embargo, SCAD se desvió un poco de los otros métodos basados ​​en la contracción, ya que identificó 20 genes exclusivos de este método, en contraste con los recuentos de genes únicos específicos de LASSO y APM-L₀ de tres y cuatro, respectivamente. OSCAR y Greedy FS identificaron notablemente más genes únicos, que eran específicos de cada método basado en la cardinalidad.

Con respecto a los principales predictores identificados en sí mismos, solo un predictor, PTER, se detectó en los cinco métodos. Además, genes como GPRC5D, HSPA1B, LINC00652, NADK, SEC61A2y TMC6 eran comunes para cuatro métodos, incluido OSCAR, y ZURDO2 y SLC14A2 eran comunes para OSCAR, LASSO y APML₀. La interpretación biológica de los genes mencionados sigue siendo un desafío y no debe aceptarse al pie de la letra, por ejemplo, para el uso de predictores de riesgo clínico; aunque quizás sea un modelo robusto, no hay una conexión clara con la mecánica de la recurrencia del cáncer de próstata. Como se presenta en el trabajo original en [21, 22], los mecanismos subyacentes a la progresión y recurrencia del cáncer de próstata son multifacéticos, y es probable que los procesos biológicos asociados posiblemente se expliquen mejor a través de alteraciones del número de copias, fusiones de genes, mutaciones o vías de expresión de genes en lugar de la expresión de genes individuales. Como tal, si bien el modelo construido con OSCAR se generalizó bien en estos tres conjuntos de datos de validación, su aplicabilidad biológica debe estar sujeta al escrutinio del dominio experto particular, idealmente complementado con otras ómicas.

Carga computacional de OSCAR en datos transcriptómicos de alta dimensión.

Si bien muchos métodos de regresión regularizados computacionalmente eficientes se basan en algoritmos rápidos, como los enfoques basados ​​en el descenso de coordenadas, nuestro enfoque de optimización utiliza una descomposición DC de la función objetivo y sofisticados algoritmos de optimización no suaves para encontrar soluciones óptimas. Sin embargo, esto inevitablemente conlleva un mayor costo computacional.

Como realizamos simulaciones de carga computacional en TCGA y Taylor et al. conjuntos de datos para modelos de Cox en conjuntos de datos de alta dimensión (pag = 19 353 y norte = 404, y pag = 17 410 y norte = 140, respectivamente), observamos que el tiempo de cómputo aumentó linealmente para identificar k_máximo características principales como la cardinalidad máxima deseada k se incrementó (Fig D panel a en S1 Text para TCGA y Fig E panel a en S1 Text para Taylor et al.). Curiosamente, como usamos el procedimiento de aceleración en OSCAR (consulte la sección 2 en S1 Text para obtener más detalles) que contiene un parámetro de ajuste γ para el porcentaje de puntos de partida utilizados, este parámetro resultaba contra-intuitivo ya que no brindaba mejores soluciones ya que a mayor cantidad de puntos de partida se le proporcionaba un mayor valor de γ (Paneles bc de las Figs. D y E en Texto S1). Esto destaca que el diseño de heurísticas adecuadas para la optimización de un problema no convexo NP-difícil sigue siendo una tarea no trivial. Por último, observamos un incremento no lineal en el tiempo computacional a medida que la dimensionalidad pag aumentado (Figs. D y E, paneles d en Texto S1); a pesar de este aumento no lineal, la carga computacional de OSCAR se mantuvo dentro del alcance de un escritorio personal estándar incluso para datos transcriptómicos de alta dimensión.

Como era de esperar, OSCAR fue más intensivo computacionalmente que los métodos basados ​​en la contracción LASSO, APM-L₀y SCAD. Si bien OSCAR fue computacionalmente más exigente que los métodos de reducción, retuvo un tiempo computacional menor que el de Greedy FS en la cuadrícula de parámetros de dimensionalidad probada. pag ∈ y tamaños de muestra norte ∈ como se ve en Figura 10b. Estas simulaciones de tiempo de ejecución se realizaron tomando muestras del conjunto de datos de transcriptómica TCGA.