Modelado computacional individualizado del inicio, brote y eliminación de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario en la psoriasis

Resumen

A pesar de una mayor comprensión de la fisiopatología de la psoriasis, actualmente faltan modelos computacionales predictivos. Desarrollamos un modelo personalizable de ecuaciones diferenciales ordinarias de la epidermis humana y la psoriasis que incorpora células inmunitarias y estímulos de citoquinas para regular la transición entre dos estados estables estables de piel clínicamente sana (no lesionada) y enferma (psoriasis lesional, placas). De acuerdo con los datos experimentales, un estímulo inmunitario inició la transición de una piel sana a la psoriasis y la apoptosis de las células inmunitarias y epidérmicas inducida por la fototerapia UVB devolvió la epidermis a su estado saludable. En particular, nuestro modelo fue capaz de distinguir brotes de enfermedades. La flexibilidad de nuestro modelo permitió el desarrollo de un parámetro de «sensibilidad UVB» específico del paciente que reflejaba la sensibilidad específica del sujeto a la apoptosis y permitía la simulación de la trayectoria de respuesta clínica de pacientes individuales. En un estudio clínico prospectivo de 94 pacientes, las dosis de UVB individuales en serie y los valores de respuesta clínica (índice de gravedad del área de la psoriasis) recopilados durante las primeras tres semanas de terapia con UVB informaron la estimación del parámetro de «sensibilidad a los UVB» y la predicción del resultado del paciente individual en el final de la fototerapia. Un avance importante de nuestro modelo es su potencial para la aplicación clínica directa a través de la evaluación temprana de la respuesta a la terapia UVB y para la optimización individualizada de los regímenes de fototerapia para mejorar el resultado clínico. Además, al incorporar la interacción compleja de las células inmunitarias y los queratinocitos epidérmicos, nuestro modelo proporciona una base para estudiar y predecir los resultados de las terapias biológicas en la psoriasis.

Resumen del autor

Presentamos un nuevo modelo informático para la psoriasis, una enfermedad de la piel incapacitante inmunomediada que se presenta con placas escamosas rojas y elevadas que pueden aparecer en todo el cuerpo. La psoriasis afecta a millones de personas solo en el Reino Unido y causa un deterioro significativo en la calidad de vida, y actualmente no tiene cura. Solo unos pocos tratamientos (incluida la fototerapia UVB) pueden inducir una remisión temporal. A pesar de nuestra mayor comprensión acerca de la psoriasis, los tratamientos aún se administran a base de «ensayo y error» y no existen modelos informáticos confiables que puedan a) dilucidar los mecanismos detrás de la aparición o el brote de psoriasis yb) predecir la respuesta de un paciente a un curso de tratamiento. (p.ej., fototerapia) y la probabilidad de inducir un período de remisión. Nuestro modelo de computadora aborda ambas necesidades. Primero, describe explícitamente la interacción entre el sistema inmunológico y las células de la piel. En segundo lugar, nuestro modelo captura la respuesta a la terapia a nivel de paciente individual y permite la predicción personalizada de los resultados clínicos. En particular, nuestro modelo también admite la predicción de la modificación de los regímenes de fototerapia UVB individuales en función de la respuesta inicial del paciente que incluyen, por ejemplo, programas de entrega personalizados (es decir., 3 veces por semana contra 5x fototerapia semanal). Por lo tanto, nuestro trabajo es un paso crucial hacia la medicina de precisión para el tratamiento de la psoriasis.

1. Introducción

La psoriasis vulgar es una enfermedad inflamatoria sistémica inmunomediada caracterizada por infiltración de células inmunitarias, hiperproliferación de queratinocitos (un aumento de hasta ocho veces en el recambio de células epidérmicas) [1] y tortuosidad de los vasos sanguíneos dérmicos. La psoriasis es común (afecta al 1-2% de las «poblaciones occidentales») y se manifiesta como placas escamosas rojas distribuidas por toda la piel, lo que causa una discapacidad significativa y deterioro de la calidad de vida. [2]. Además de estar asociada con la artritis inflamatoria en hasta un 30 % de los pacientes, la psoriasis está cada vez más relacionada con el síndrome metabólico y la enfermedad cardiovascular. [3].

La fisiopatología de la psoriasis es compleja, multifactorial y se cree que se desencadena a través de interacciones genéticas ambientales. Por ejemplo, la psoriasis puede desencadenarse en respuesta a estímulos innatos o ambientales (p.ej., lesión o infección). Se sabe que ambos estímulos convergen en células dendríticas mieloides y macrófagos que luego aumentan la producción de citocinas como IL-12 e IL-23 que estimulan la activación y proliferación de subconjuntos de células T, que a su vez producen IL-17A, IL -17F, IL-20, IL-22, TNF e IFN-γ [4]. Tc17/Th17 representan los subconjuntos de células T dominantes en la psoriasis lesional [5]con clonotipos Tc17/Th17 expandidos que se localizan en la epidermis psoriásica [6]. Estas citocinas estimulan el crecimiento de queratinocitos y la producción de quimiocinas y factores de crecimiento basados ​​en queratinocitos, lo que amplifica aún más la respuesta inmunitaria y mantiene la inflamación hiperplásica y crónica dentro de las placas de psoriasis. [7–13]. Cada vez se reconoce más la importancia de las células estructurales en la regulación de la respuesta inmunitaria en la salud y la enfermedad. [14, 15].

La psoriasis es una enfermedad crónica persistente pero puede sufrir períodos de remisión; actualmente aunque no hay cura. La fototerapia ultravioleta B (UVB) de banda estrecha es uno de los pocos tratamientos que pueden eliminar las placas de psoriasis durante 8 a 12 semanas de terapia e inducir un período de remisión [16]; el tratamiento generalmente se prescribe a pacientes con psoriasis leve a moderada. Como los pacientes suelen acudir al departamento del hospital 3 veces por semana, esto facilita el registro regular de la actividad de la enfermedad (Área de psoriasis e Índice de gravedad [PASI]—un examen visual de la extensión de la psoriasis), la respuesta clínica (incluidas las exacerbaciones de la enfermedad—brotes) y cualquier evento adverso. Sin embargo, la recaída es común (ocurre en el 70% de los pacientes dentro de los 6 meses posteriores al final de la terapia); entonces se puede considerar a los pacientes para más UVB o cambiarlos a terapia sistémica. En la actualidad, la predicción del resultado de un paciente individual con UVB o terapia sistémica no es factible, aunque se han logrado algunos avances. [17]. Por ejemplo, las tasas más bajas de eliminación de la psoriasis en las primeras etapas de la terapia con UVB se asociaron negativamente con el resultado final de la eliminación. [4].

Modelos anteriores basados ​​en agentes [4] y modelos basados ​​en ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) [18] han simulado el inicio de la psoriasis y la eliminación de la psoriasis mediante la inducción de la apoptosis de los queratinocitos a través de la fototerapia UVB. Sin embargo, a pesar del papel crucial de la inmunidad innata y adquirida en el inicio y el mantenimiento de la psoriasis, estos modelos proporcionan solo una representación implícita del sistema inmunitario.

Los objetivos principales del trabajo presentado en este documento fueron desarrollar un nuevo modelo ODE de epidermis que: 1) describa explícitamente la compleja interacción entre las células inmunitarias y los queratinocitos; 2) mantiene dos estados estacionarios estables: uno clínicamente sano (piel no lesionada) y uno psoriásico (piel lesionada/placa) y 3) permite cambiar entre los dos estados estacionarios a través del cruce de un estado de «transición» inestable a través del introducción de un sistema suficientemente fuerte, estímulo inmunitario transitorio (transición de «saludable» a «psoriásica») o mediante la inducción de una cantidad adecuada de apoptosis de queratinocitos en proliferación y células inmunitarias a través de la fototerapia UVB (transición de «psoriásica» a «saludable»). La inclusión de un componente inmunológico es importante porque permite modelar la aparición de la psoriasis, así como los brotes. Además, el componente inmunológico hace que el modelo sea más generalizable, por ejemplo, permitiría modelar los efectos de las terapias biológicas, que son cruciales para tratar la psoriasis de moderada a grave. Un avance importante adicional es la capacidad de nuestro modelo ODE de tener en cuenta la «sensibilidad UVB» específica del paciente a través de un parámetro correspondiente y predecir el resultado clínico al final de la fototerapia en función de la trayectoria clínica temprana de respuesta. Uno de los factores que contribuyen a la sensibilidad UVB de un paciente se mide clínicamente al comienzo de la fototerapia (dosis mínima de eritema). Claramente, otros factores (p.ej., genéticos) pueden influir en la sensibilidad UVB de un paciente, pero no los modelamos explícitamente en este trabajo. Juntos, estos resultados respaldan el desarrollo de la medicina de precisión en la psoriasis.

2 Modelo y métodos

2.1 Modelo de epidermis

Nuestro modelo se centra en la epidermis humana (ver Fig 1a y 1b) e incorpora las siguientes especies de células:

  • queratinocitos en proliferación: células madre (SC) y células amplificadoras de tránsito (TA);
  • queratinocitos en diferenciación (D).
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Figura 1. Nuestro modelo ODE de epidermis describe una interacción explícita entre los principales tipos de queratinocitos y células inmunitarias que median la psoriasis.

Paneles: (a)—mecanismo de interacción entre los principales tipos de células y citoquinas en la epidermis; (b)—interacciones entre las especies de nuestro modelo, donde CAROLINA DEL SUR-Células madre, ejército de reserva—células amplificadoras de tránsito, D—células en diferenciación, corriente continua-células dendríticas, T—células T, A—células apoptóticas, ILLINOIS17/22—interleucina-17/22, ILLINOIS23—interleucina-23, TNFa—factor de necrosis tumoral alfa, novia—factores de crecimiento derivados de queratinocitos, y ⌀—especies de degradación; (c)—densidad celular (células/milímetro2) para cada tipo de célula (excluyendo las células apoptóticas) en los estados estacionarios sanos (piel no lesionada), psoriásicos (piel lesionada/placa) y de transición.

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El modelo también incorpora células inmunitarias (células T) y células dendríticas (DC), que pueden estar ubicadas en la epidermis o la dermis, pero la ubicación no es relevante para nuestro modelo.

La proliferación y activación de células SC y TA está mediada por IL-22, IL-17, interferones tipo I y TNFα citoquinas producidas por las células T activadas y/o las células dentríticas [13]. En respuesta al aumento en la tasa de proliferación, los queratinocitos aumentan su producción de factores de crecimiento (GF) y quimiocinas que atraen y activan las células dendríticas produciendo más IL-23, que a su vez activa más células T, lo que da como resultado una retroalimentación positiva y autosuficiente. bucle (ver Fig. 1b).

Al desarrollar nuestro modelo definido por el sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) (1), se aplican las tres suposiciones siguientes: 1) la apoptosis inducida por una sola dosis de UVB dura 24 horas y afecta por igual a los queratinocitos en proliferación ya las células inmunitarias (consulte la Sección 2.2); 2) el crecimiento celular depende de la densidad celular (consulte la Sección E en el Texto S1); y 3) modelamos el comportamiento clínicamente observable a través de un modelo PASI simplificado que no tiene en cuenta el área de la enfermedad (consulte la Sección 2.3). Nuestro modelo está diseñado como un interruptor bimodal que consta de tres estados estacionarios: dos son estables (estados clínicamente sanos (piel no lesionada) y psoriásicos (piel lesionada/placa)) y uno es inestable (estado de transición). (El modelo presenta 32 estados estacionarios en general, pero solo los tres estados mencionados anteriormente se encuentran en el espacio real positivo: consulte las Secciones A y B en el Texto S1). El proceso de diseño del modelo consideró las siguientes propiedades principales: composición de la epidermis, velocidad de aparición de la psoriasis , tiempo de recambio epidérmico, queratinocitos, tasas de apoptosis y descamación. Los parámetros específicos (tasas de apoptosis y descamación, degradación de las células apoptóticas y producción/degradación de citoquinas y factores de crecimiento) se derivaron de datos clínicos y experimentales publicados, y los resultados del modelo descritos en la literatura, como se detalla en la Tabla 1. En particular, el relación de parámetros de tasa de producción y degradación para células inmunitarias (células T y DC) contra Las citoquinas en nuestro modelo coinciden con la proporción de la vida media de las células T CD4 [19] y la citoquina IL-12 [20]. También es importante tener en cuenta que los niveles tisulares de citoquinas endógenas como IL-23 están por debajo del nivel de detección del ensayo. En consecuencia, las medidas de vida media y los modelos farmacocinéticos como los informados en [21, 22] se relacionan con la administración exógena de citocinas (o factores de crecimiento) y, por lo tanto, pueden diferir de nuestro modelo, que incluye una dependencia de acción masiva de la producción de IL-23 en las células dendríticas (o dependencia de las células madre y las células TA para la producción del factor de crecimiento); por lo tanto, asumir valores comparables para los parámetros de citoquinas y factores de crecimiento en nuestro modelo.

Cada parámetro se probó a su vez para garantizar que el modelo se mantuviera estable, y algunos de los parámetros asumidos se ajustaron de acuerdo con los datos publicados para garantizar la biestabilidad del modelo (consulte la Sección C en Texto S1 para más detalles). Asimismo, debido a la falta de datos clínicos y de biomarcadores, los valores de los parámetros de la tabla 1 no han sido objeto de personalización. Si los datos estuvieran disponibles, sería posible personalizar aún más el modelo en términos de los parámetros asumidos.

En las siguientes tres subsecciones, describimos en detalle cómo nuestro modelo de epidermis es válido con respecto a las mediciones clínicas y biológicas generales. En la Sección 3.3, describimos la validación de nuestro modelo de fototerapia PASI y UVB con respecto a las trayectorias PASI individuales de nuestra cohorte de pacientes.
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2.1.3 Tiempo de recambio epidérmico.

En la psoriasis, a pesar de un aumento del grosor de la epidermis, el tiempo de recambio epidérmico se reduce hasta 4-7 veces [36, 37]. Esto implica que la tasa de crecimiento celular no puede depender linealmente de la densidad celular (consulte la Sección E en el Texto S1). Así, en cada ODE, introdujimos el término no lineal aXpagsdónde a es una constante, X es la especie de queratinocitos correspondiente, y pags es un parámetro que modela la dependencia no lineal entre la tasa de crecimiento de los queratinocitos y la densidad celular. Parámetro pags es la “constante limitante del crecimiento” y modela los factores que influyen en el crecimiento de los queratinocitos. (Cuanto mayor sea el valor de pags cuanto mayor sea la relación entre los tiempos de rotación de los estados psoriásicos y saludables; para obtener más detalles, consulte la Sección E en el Texto S1). Para simplificar, asumimos pags = 2, pero cualquiera pags > 1 se puede utilizar para personalizar el modelo.

Para establecer los valores de los parámetros relacionados con la tasa de crecimiento, aplicamos los valores del tiempo de recambio epidérmico informados en la literatura. Los tiempos de rotación para una epidermis sana varían de 39 días [25]a 47–48 días [38] a 40–56 días [37]mientras que un modelo previamente publicado [18] predice 52,5 días.

similar a [18, 25]el tiempo de recambio epidérmico τ en nuestro modelo se puede calcular como la suma del tiempo de rotación en los compartimentos proliferante y diferenciador utilizando la fórmula:
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dónde TNFa es el factor de necrosis tumoral αy las densidades de las especies de células se toman del estado psoriásico o del estado saludable (ver Tabla 2). En nuestro modelo, el tiempo de recambio epidérmico en la epidermis psoriásica se reduce casi tres veces en comparación con la epidermis sana, de 41,31 días a 14,25 días, en consonancia con en vivo estudios [36, 37].

2.1.4 Tasas de apoptosis y descamación.

La apoptosis celular y la descamación (diferenciación terminal) son los dos mecanismos principales en nuestro modelo por los cuales los queratinocitos pueden abandonar los compartimentos de proliferación y diferenciación. Es técnicamente difícil medir las tasas y la duración de la apoptosis en el tejido humano, por lo que los parámetros utilizados en el modelo se basan en datos de piel de ratón y in vitro estudios de queratinocitos humanos [4, 28, 29, 39, 40]. Además, se supone que en la epidermis sana todas las células experimentan apoptosis al mismo ritmo (en relación con su masa celular). En la Sección F S1 Texto proporcionamos más detalles.

2.2 Modelado de fototerapia UVB

En nuestro modelo, la eliminación de la psoriasis con UVB se implementa aumentando la tasa de apoptosis de los queratinocitos en proliferación (CAROLINA DEL SUR y ejército de reserva) y células inmunitarias (corriente continua y T) por tultravioleta horas por ultravioletadosisultravioletas ⋅ (XXH), dónde ultravioletadosis es la dosis de UVB administrada (en j/cm2), X es la densidad celular de la especie objetivo, XH es la densidad celular de la especie objetivo en el estado estacionario saludable, y ultravioletas es el parámetro “sensibilidad UVB” en (j−1d−1). Tenga en cuenta que los queratinocitos diferenciados (D) puede sufrir apoptosis cuando se irradia con UVB, pero a un ritmo insignificante [29, Section 5.3.4]. Por lo tanto, nuestro modelo no aumenta la tasa de apoptosis de las células diferenciadas durante la irradiación con UVB. En la ecuación (3) proporcionamos las ODE completas para nuestro modelo al simular la fototerapia UVB como se explicó anteriormente. (Las constantes CAROLINA DEL SURH, ejército de reservaH, corriente continuaH y TH se encuentran en la Tabla 2, columna “Saludable”.)
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Suponemos que la apoptosis inducida por UVB se distribuye entre 0 y 24 horas, ya que se informa que el pico de apoptosis celular es entre 18 y 24 horas después de la irradiación UVB. [4, Fig S2] es decir., asumimos tultravioleta = 24 horas. (Si es necesario, el modelo se puede reparar para permitir una duración más corta o más larga de la apoptosis). Por lo tanto, la tasa de apoptosis inducida por UVB es proporcional a la dosis aplicada (definida en términos de energía por unidad de área), la densidad celular actual (es decir., cuanto mayor sea la densidad celular, mayor será el número de células apoptóticas) y la sensibilidad UVB del parámetro específico del paciente (los valores de sensibilidad más grandes dan como resultado tasas de apoptosis más altas). El término (XXH) se introduce para explicar el hecho de que el grosor de la epidermis sana no se reduce en respuesta a los rayos UV [41, 42]. También restringimos nuestro modelo para operar solo entre los estados sanos y psoriásicos, por lo tanto, el término (XXH) siempre se mantiene positivo.

Los protocolos clínicos estándar administran UVB de banda estrecha hasta tres veces por semana (p.ej., lunes, miércoles y viernes) hasta por 12 semanas, con incrementos graduales de dosis (en dosis alternas) a lo largo del tratamiento. Un ejemplo de dosimetría UVB se muestra en Figura 2a. Los cambios en las densidades celulares y las concentraciones de citocinas después del régimen de UVB indicado se muestran en las figuras 2b y 2c; la tasa de apoptosis celular se muestra en la Fig. 2d. La tasa de apoptosis celular en el modelo vuelve al valor basal poco después del final del período de 24 horas. Esto se debe a que las células apoptóticas se eliminan de la epidermis con bastante rapidez en nuestro modelo (vida media de 40 minutos; consulte la Sección F en el Texto S1). Los valores de apoptosis obtenidos son consistentes con los reportados en vivo [4, Fig 1e].

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Figura 2. El modelo de psoriasis ODE demuestra que la apoptosis inducida por UVB conduce a la eliminación de la psoriasis.

Simulación de la respuesta del modelo a un curso de fototerapia UVB de 10 semanas. Paneles: (a)—régimen de irradiación UVB simulado, (b)—densidades de celda, donde CAROLINA DEL SUR-Células madre, ejército de reserva—células amplificadoras de tránsito, D—células en diferenciación, corriente continua-células dendríticas, T—Células T, Σ = CAROLINA DEL SUR + ejército de reserva + D + corriente continua + T—densidad celular total, T y corriente continua las dinámicas se superponen y están representadas por colores alternos, (c)—concentración de citoquinas, donde IL17/22—interleucina-17/22, IL23—interleucina-23, TNF—factor de necrosis tumoral alfa, novia—factores de crecimiento derivados de queratinocitos, TNF y IL17/22 las dinámicas se superponen y se representan mediante colores alternos, (d) – número de células apoptóticas por cada 1000 células.

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Nuestro modelo predice la eliminación completa y la eventual remisión cuando la dinámica del modelo cae por debajo del estado estacionario de «transición» (es decir., con un aclaramiento de aproximadamente el 90 %). Estos datos son consistentes con hallazgos recientes en un estudio prospectivo de 100 pacientes en los que el logro de PASI90 (es decir., al menos un 90 % de mejora con respecto a su PASI inicial) señaló una remisión más prolongada [43]. Sin embargo, no todos los pacientes que alcanzan PASI90 progresan hasta completar la eliminación y/o la remisión.

2.3 Modelado PASI

El índice de área y gravedad de la psoriasis (PASI) se utiliza para evaluar la gravedad de la enfermedad en curso. [48–50]. Va de 0 a 72, y se calcula como una suma ponderada de subpuntuaciones correspondientes a cuatro regiones del cuerpo:
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dónde Ch, Cul, Ct y Ctodos son los valores de subpuntuación para cabeza, miembros superiores, tronco y miembros inferiores, respectivamente. Cada subpuntuación se obtiene como
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dónde SIndiana, Smuy y Sdesq son valores entre 0 y 4 que representan la gravedad de la induración (grosor), eritema (enrojecimiento) y descamación (descamación), respectivamente, para las cuatro regiones del cuerpo; Sárea es un valor entre 0 y 6 que representa la extensión del área afectada.

Imitamos el PASI de los pacientes usando las especies de nuestro modelo ODE de la siguiente manera: usamos la densidad celular total
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como proxy del grosor epidérmico. A medida que escalamos entre 0 y 1 todas las especies que modelan los componentes PASI (ver más abajo), usamos la densidad de células T para representar la inflamación que se traduce clínicamente en eritema dentro de la puntuación PASI por simplicidad. La dinámica escalada de las especies de citoquinas (es decir., IL-17, IL-23 y TNFα) es prácticamente idéntica a la dinámica escalada de las células T, ya que estas dos familias de especies comparten la misma forma de ecuación: una ley de acción de masas estándar (consulte el modelo ODE (1)), y ambos dan como resultado densidades escaladas muy cercanas a 0, por lo tanto, solo usamos la dinámica de las células T para estimar el eritema. Para evaluar la escala utilizamos las células no proliferantes D densidad.

En nuestro modelo no tenemos en cuenta el área superficial, y solo consideramos la severidad de los componentes PASI sobre una unidad de área (milímetro2). Por lo tanto, nuestro modelo asume que el área afectada permanece constante a lo largo de la terapia, mientras que todos los demás componentes cambian (es decir., las placas se “desvanecen” en lugar de “reducir” su tamaño).

Si volvemos a escalar la concentración de especies a la [0, 1] intervalo (donde 0 y 1 representan estados estables sanos y psoriásicos, respectivamente), podemos modelar el cambio relativo en cada uno de los síntomas de la psoriasis SIndiana, Smuy y Sdesq sobre una unidad de área de piel. Después de ponderar las especies reescaladas, calculamos la gravedad de los síntomas en una unidad de área para cada región del cuerpo (es decir., una estimación de SIndiana + Smuy + Sdesq) como
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donde Σ[0,1], T[0,1] y D[0,1] son las especies de células reescaladas a [0, 1]. Así, obteniendo C* para cada región del cuerpo, y suponiendo que la cantidad de energía emitida por UVB por unidad de área es la misma en toda la superficie del cuerpo, el valor PASI resultante se puede modelar mediante
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Sin embargo, las subpuntuaciones PASI rara vez se registran en la práctica clínica; es probable que solo esté disponible la puntuación acumulada. Para mitigar este problema, consideramos el comportamiento promedio de los componentes en todo el cuerpo en lugar de modelar cada región del cuerpo por separado. Como resultado, presentamos una nueva especie para simular el PASI de un paciente cuando las subpuntuaciones del PASI no están disponibles:
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dónde Modelado computacional individualizado del inicio brote y eliminacion de enfermedades.e010 es el valor de C* reescalado a [0, 1]y PASI0 es el PASI de referencia. En los datos que usamos en este trabajo, las subpuntuaciones PASI no están disponibles y, por lo tanto, usamos Ψ* en lugar de Ψ y asumimos SIndiana = Smuy = Sdesq = 1 en todos nuestros experimentos (en otras palabras, asumimos que la gravedad de la induración, el eritema y la descamación son todos iguales (a 1) en nuestro modelo).

2.4 Personalización del modelo

Ajuste de parámetros.

Estimamos el parámetro de sensibilidad UVB ultravioletas para ajustar las simulaciones modelo PASI a los datos PASI de los pacientes. Para un paciente dado, el valor de su ultravioletas parámetro es el mínimo ultravioletas valor que minimiza
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dónde t es el número de puntos (semanas) en la trayectoria PASI del paciente (las unidades de tiempo del modelo son días, mientras que los datos de los pacientes se registran semanalmente, de ahí el uso de 7 ⋅ i en Ψ*) y PASIi es la medida PASI (única) al final de la semana i de fototerapia. La minimización de (10) (en función de ultravioletas) al mismo tiempo que minimiza USBs se realiza a través de una búsqueda exhaustiva sobre el [0, 1] intervalo, comenzando en 0 con un paso de 0.01. Por cada valor de ultravioletas simulamos nuestro modelo ODE (1) con Ψ* definido por (9) y Ψ*(0) = PASI0 y todas las demás especies modelo establecidas en el estado estacionario psoriásico. Luego calculamos el error dado por (10) y actualizamos el ‘error mínimo’ y el ‘mínimo’ ultravioletas variables si el error recién calculado es menor que el mínimo actual. Este método claramente permite minimizar el valor de ultravioletas ya que de todos los valores de los parámetros que producen el valor más bajo para la función objetivo (10) elegimos el valor más bajo para ultravioletas. La minimización de ultravioletas es importante porque evita que el modelo sea ultra sensible a los tratamientos a través de grandes ultravioletas valores, que representarían pacientes que son demasiado sensibles a pequeñas dosis de UVB, como una fracción muy pequeña de su MED quizás comparable a una exposición diaria promedio a la luz solar. Paradójicamente, la UVB no induce un eritema significativo en la piel lesionada (placa). La irradiación localizada con múltiples (x8 o x16) MED se puede dirigir a placas localizadas a través de láseres de 308 nm, por ejemplo. [51] resultando en una limpieza rápida. Sin embargo, dado que dichas dosis administradas como irradiación de todo el cuerpo causarían un eritema significativo y quemazón en la piel no lesionada, los parámetros dentro del modelo impiden que la eliminación de la psoriasis ocurra con una pequeña cantidad de dosis MED altas de radiación UVB. En el conjunto de datos clínicos utilizados para este trabajo, el menor número registrado de dosis para lograr la eliminación completa (PASI100) fue 18, es decir., seis semanas de fototerapia UVB.

Métodos de estadística.

La bondad de ajuste de nuestro modelo se evalúa calculando la distribución de la diferencia (PASIi − Ψ*(7 ⋅ i)) entre las trayectorias PASI de los pacientes y la simulación PASI del modelo para todos los valores PASI excepto los de referencia. (Nuestro conjunto de datos contiene 754 valores PASI distribuidos entre 0 y 24,1, con media 3,41, mediana 2,3 y IQR [1, 4.5]). Calculamos la media, la mediana y la desviación estándar de las distribuciones acumuladas resultantes, que luego se comparan con los errores de evaluación PASI realizados por médicos capacitados formalmente. [54].

3 resultados

Desarrollamos un modelo ODE de piel normal y con psoriasis que permitiría la comparación directa con las trayectorias de enfermedades específicas del paciente y la predicción de los resultados de la terapia a nivel de paciente individual. Como se describe en la Sección 2.1, el comportamiento de nuestro modelo (incluidos los indicadores clave como las tasas de proliferación y el tiempo de recambio epidérmico) es coherente con los datos de los estudios clínicos. En las secciones que se informan a continuación, estudiamos sistemáticamente el comportamiento dinámico de nuestro modelo para predecir la velocidad de aparición de la psoriasis y el impacto de los distintos regímenes de terapia UVB y la sensibilidad UVB en el resultado. Finalmente, exploramos las capacidades de nuestro modelo para la personalización de las trayectorias de la enfermedad y para la estratificación de los pacientes que experimentan brotes de la enfermedad.

El modelo 3.1 ODE sugiere que la velocidad de aparición de la psoriasis depende de la fuerza y ​​la duración del estímulo inmunitario

Como se describe en la Sección 2.1, la aparición de la psoriasis la inicia un estímulo inmunitario que aumenta la tasa de activación de las células dendríticas. Nuestro análisis indica que la velocidad de aparición de la psoriasis depende tanto de la fuerza como de la duración de este estímulo inmunitario (Fig. 3). Cuando el estímulo inmunitario es suficiente para impulsar el sistema a través del estado de transición, el modelo progresará inevitablemente al estado estacionario de la psoriasis. Para brindar confianza de que esta transición ha resultado en psoriasis, para generar la Fig. 3 hemos establecido un umbral relativamente alto a lo largo de la ruta de transición al 90 % de la distancia entre el estado de psoriasis normal y completamente desarrollado.

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Fig. 3. La velocidad de aparición de la psoriasis en el modelo ODE depende de la fuerza y ​​la duración del estímulo inmunitario.

Paneles: (a)—mapa de calor donde el área de color blanco indica combinaciones de fuerza y ​​duración del estímulo inmunitario que no conducen a la psoriasis; otros colores denotan psoriasis; (b) y (c): ejemplos de simulaciones de modelos para las combinaciones de valores de intensidad y duración del estímulo, como se destaca en el Panel (a), que conducen a un inicio rápido y lento de la psoriasis, respectivamente. El inicio de la psoriasis ocurre si totC = totCH + 0.9(totCPAGStotCH) ≈ 247.376 células/milímetro2 ≈ 0,93 ⋅ totCPAGS (es decir., la densidad celular total del modelo ha cubierto el 90 % de la distancia entre el estado saludable y el estado psoriásico; consulte la Tabla 2 para ver las densidades celulares reales). Esto se debe a la convergencia relativamente lenta del modelo al estado estacionario psoriásico.

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Además, La figura 3 demuestra la dinámica del modelo para dos escenarios ejemplares que simulan un inicio de psoriasis lento (14 semanas) y rápido (10 días). Dentro de los rangos explorados para la intensidad y duración del estímulo, 14 semanas es el retraso más largo y 10 días el retraso más corto para un completo placa de psoriasis alcanzable por nuestro modelo: las observaciones clínicas informan el inicio de la psoriasis no antes de 4 días después de un estímulo inmunitario [31].

3.2 El modelo ODE simula resultados clínicos individuales y modificaciones personalizadas de la fototerapia para inducir la eliminación y la remisión de la psoriasis

Nuestro modelo indica que se necesita un número mínimo de episodios de UVB y una frecuencia de irradiación adecuada para eliminar la psoriasis e inducir la remisión, según el parámetro de sensibilidad UVB específico del paciente. ultravioletas (es decir., sensibilidad UVB específica del paciente a la fototerapia) y las dosis reales de UVB que se administrarán.

Siguiendo un régimen de irradiación UVB dado, nuestro modelo puede simular diferentes resultados en los que las posibilidades de eliminación de la psoriasis aumentan para valores más altos de ultravioletas. Por ejemplo, es posible que dos modelos con diferentes valores de sensibilidad UVB (modelo de dos pacientes) que reciben cantidades iguales de UVB no alcancen el mismo resultado. Los mapas de calor presentados en La Fig. 4 muestra el resultado del modelo en función del número de dosis de UVB (de un régimen de terapia dado) y el parámetro de sensibilidad UVB ultravioletas. Las figuras 4a y 4b muestran que cambiar la terapia de 3 veces a 5 veces por semana puede, en general, aumentar la probabilidad y la velocidad de eliminación de la psoriasis, de acuerdo con los resultados de un (pequeño) ensayo clínico [55] y una encuesta reciente [56]. Sin embargo, como en [55]la mejoría real es modesta y podría no ser clínicamente justificable debido a la inconveniencia o el riesgo de efectos secundarios (p.ej., eritema o “quemadura solar”). Un protocolo estándar para la fototerapia UVB es el tratamiento tres veces por semana con un mínimo de 24 horas entre sesiones, pero los estudios clínicos y nuestro modelo indican (consulte la Sección G en el texto S1) que las frecuencias de irradiación más bajas (p.ej., dos veces semanalmente [57]) también puede ser eficaz, aunque puede llevar más tiempo absoluto lograr la autorización.

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Figura 4. Nuestro modelo ODE predice que el número total de dosis UVB, la frecuencia de irradiación y la sensibilidad UVB del paciente (modelada por el ultravioletas parámetro) son los factores clave en el diseño de una terapia personalizada para lograr la eliminación y remisión de la psoriasis.

Paneles: (a) y (b): las áreas verdes contienen los valores para los cuales el modelo predice la remisión después de la terapia; (c) y (d): simulación de un modelo personalizado de un paciente virtual (ultravioletas = 0.05) cuya fototerapia semanal 3x (c) no logra eliminar la psoriasis mientras que la fototerapia semanal 5x (d) con las mismas dosis (norte = 30) tiene éxito.

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si dentro Fig 4, consideramos un paciente caracterizado por un “bajo” ultravioletas = 0,05, podemos comparar las simulaciones del modelo de un curso de fototerapia terapéutica que consta de 30 dosis pero administradas 3 veces contra 5 veces a la semana y cómo esto afecta la recaída. La simulación de 3 veces por semana (Fig. 4c) da como resultado una recaída de la psoriasis en unos pocos meses, mientras que el régimen de terapia de 5 veces por semana (Fig. 4d) induce una remisión de mayor duración, lo que demuestra que algunos pacientes podrían beneficiarse potencialmente de la administración de fototerapia. ajustes

Finalmente, notamos que la ultravioletas El parámetro está asociado con la tasa de apoptosis de queratinocitos y linfocitos inducida por UVB en el modelo, y podría inferirse potencialmente de los biomarcadores correspondientes recopilados antes del inicio del tratamiento (p.ej., número de células apoptóticas medidas a partir de biopsias 24–48 horas después de la administración localizada de fototerapia). Junto con los resultados anteriores, estos datos proporcionan evidencia de que nuestro modelo puede simular una respuesta personalizada a la terapia UVB, la dosimetría individual y los regímenes de administración de UVB en la práctica clínica.

3.3 La representación de la respuesta UVB por el parámetro de sensibilidad UVB permite ajustar trayectorias PASI

Utilizando las dosis de UVB de los pacientes y sus completo trayectorias PASI (incluido el PASI de referencia), ajustamos el ultravioletas parámetro en nuestro modelo para reproducir la trayectoria PASI de cada paciente. Estos modelos se llaman ultravioletaspersonalizadoy en En las figuras 5a y 5b mostramos la simulación PASI calculada por el ultravioletas-Modelos personalizados de dos pacientes de nuestra cohorte.

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Figura 5. Las mediciones de PASI y las dosis de UVB durante las primeras tres semanas de la terapia son suficientes para predecir la sensibilidad a los rayos UVB. ultravioletas parámetro, que permite la personalización del modelo de alta precisión.

Paneles: (a,b): resultados del ajuste de parámetros para dos pacientes diferentes; (c)—distribución (n = 754) de la diferencia entre la simulación del modelo PASI Ψ* y los datos PASI reales de los pacientes; (d)—distribución (n = 754) del valor absoluto de la diferencia entre la simulación del modelo y los datos PASI de los pacientes; (e)—distribución (n = 738) de la diferencia PASI relativa calculada como una relación entre la diferencia PASI absoluta y el valor PASI correspondiente (excluyendo aquellos valores para los cuales PASI correspondiente = 0; n = 16), (f)—resultados de adecuado ultravioletas después de 3 semanas con respecto al ajuste ultravioletas al final de la terapia.

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Montamos el ultravioletas parámetro para todos nuestros 94 pacientes. Todo lo derivado ultravioletas los valores se distribuyeron entre 0 y 1, mediana 0,24 y rango IQR [0.16, 0.34]. La distribución (n = 754) de la diferencia entre el modelo simulado PASI Ψ* (ver La ecuación (9)) y los datos PASI reales del paciente se muestran en la figura 5c. Las simulaciones del modelo resultante proporcionaron un ajuste perfecto a los datos de los pacientes con una diferencia PASI media de 0,27 unidades PASI (recuerde que el PASI oscila entre 0 y 72).

Dado un paciente con un total de t lecturas PASI semanales, calculamos (por i = 1, …, t) la absoluto (es decir., |PASIi − Ψ*(7 ⋅ i)| = ANUNCIOiver Figura 5d) y el pariente (Modelado computacional individualizado del inicio brote y eliminacion de enfermedades.e012, consulte la Fig. 5e) Diferencias PASI y las comparó con las discrepancias de evaluación PASI logradas por médicos capacitados. (Aquí solo usamos los valores cuyos PASI correspondientes eran distintos de cero (n = 738). En los casos restantes (n = 16) obtuvimos la siguiente distribución de diferencia absoluta: mediana = 0,33, media = 0,42, desviación estándar = 0,37 , rango = [0.11, 1.67] y RIC = [0.24, 0.44].) Por ejemplo, ref. [54] informa sobre tres médicos formalmente capacitados que realizaron 720 evaluaciones PASI basadas en imágenes de 120 pacientes con psoriasis (cada médico evaluó PASI dos veces: en la semana 0 y 4 semanas después). La media y la desviación estándar (ver Tabla 3) de las diferencias PASI absolutas y relativas de nuestros modelos fueron muy similares a los errores cometidos por médicos capacitados formalmente al evaluar el PASI de los pacientes.

Juntos, estos resultados sugieren que dado el PASI inicial del paciente, sus dosis de UVB administradas durante la terapia y el parámetro de sensibilidad UVB, nuestro modelo puede simular los resultados de PASI a lo largo de la trayectoria y el PASI final que son indistinguibles de las evaluaciones de PASI realizadas por profesionales capacitados. Observamos que el parámetro de sensibilidad UVB podría estimarse en la línea de base (p.ej., midiendo la tasa de apoptosis en biopsias de piel) o temprano durante la terapia, como explicamos en la Sección 3.4. Por lo tanto, nuestro modelo se puede utilizar para predecir la respuesta individual del paciente a la fototerapia y permite el diseño de regímenes de UVB personalizados para mejorar los resultados, inicialmente en silicopero finalmente en un ensayo clínico.

3.4 El parámetro de sensibilidad UVB se puede estimar a la tercera semana de tratamiento

No encontramos asociaciones estadísticamente significativas entre las derivadas ultravioletas valores y las variables clínicas de los pacientes disponibles recogidas al inicio del estudio (es decir., IMC, edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, tipo de piel, MED basal, edad de inicio de la psoriasis, fototerapias previas). Por lo tanto, probamos si el ultravioletas El parámetro podría predecirse utilizando solo una parte de la trayectoria PASI de un paciente. Descubrimos que la primera predicción razonable (R2 = 0.895 y ajustado R2 = 0,894; error cuadrático medio raíz = 0,069, La figura 5f) se hizo ajustando ultravioletas con los datos disponibles al final de la semana 3 de la terapia, es decir., cuatro medidas de PASI y nueve dosis de UVB. Estos datos muestran que podemos hacer una estimación razonable del valor del parámetro de sensibilidad UVB de un paciente al final de la tercera semana de la terapia que luego se puede usar para predecir la respuesta posterior a la fototerapia UVB. Este descubrimiento abre el camino a la personalización de la terapia.

3.5 El parámetro de sensibilidad UVB y los estímulos inmunológicos permiten la estratificación de los pacientes con brotes

Los brotes son el empeoramiento espontáneo de los síntomas y signos de psoriasis de un paciente que pueden ocurrir tanto durante como fuera de la terapia. Por ejemplo, La figura 5b ilustra un aumento inesperado y sostenido en el PASI de un sujeto (fuera del rango de error del observador). [54]) a pesar de la fototerapia UVB en curso. Hicimos la hipótesis de que nuestro ultravioletas-podrían usarse modelos personalizados para distinguir entre los brotes de psoriasis y las discrepancias en la evaluación del PASI. Hacemos notar que en caso ultravioletas no está disponible a partir de biomarcadores clínicos, se podría suponer un valor inicial o estimar un valor después de tres semanas de tratamiento como se discutió anteriormente.

Para cada paciente con t mediciones semanales de PASI observamos sus errores de PASI, calculados como
Modelado computacional individualizado del inicio brote y eliminacion de enfermedades.e013(11)

donde Ψ* es el ultravioletas-simulación PASI del modelo personalizado (ver Sección 2.3), y los errores PASI relativos con respecto a la simulación del modelo, calculados como
Modelado computacional individualizado del inicio brote y eliminacion de enfermedades.e014(12)

porque a diferencia del PASI de los pacientes, el valor de Ψ*(7 ⋅ i) es siempre estrictamente positivo.

Utilizando el algoritmo de agrupamiento DBSCAN [58], agrupamos las diferencias PASI calculadas de todos los pacientes (n = 754 mediciones PASI) en dos grupos: errores de evaluación PASI y brotes potenciales. Le pedimos a DBSCAN que identificara dos grupos (ver Fig. 6a) dentro de los datos: el grupo principal (triángulos negros) y los valores atípicos (cruces rojas). Al considerar todos los valores de error relativos positivos (es decir., la d‘s) como bengalas (n = 98) ajustamos un curva de umbral Modelado computacional individualizado del inicio brote y eliminacion de enfermedades.e015(13)

que separó los valores atípicos (erupciones potenciales) del grupo principal (errores potenciales de evaluación PASI). (Los 98 brotes potenciales se distribuyen en 47 pacientes de 94).

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Figura 6. Nuestro modelo ODE permite la identificación de brotes de psoriasis.

Paneles: (a)—distribución de la diferencia PASI relativa con respecto a la diferencia PASI absoluta calculada por DBSCAN con ϵ = 0,5 y número mínimo de puntos 20 (cruces rojas: valores atípicos y triángulos negros: grupo principal) y una posible curva que separa los destellos (todos los puntos por encima de la línea azul) y los errores de medición PASI (todos los puntos por debajo de la línea); (b,c)—ejemplos de ajuste de estímulos inmunológicos para dos pacientes diferentes, (d)—grupos de pacientes basados ​​en predicciones modelo de recaída de psoriasis: nuestro modelo personalizado habilitado para brotes predice remisión (n = 49) y recaída (n = 13) grupos

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Observamos que la curva de umbral se identificó utilizando un gran número de medidas PASI en las que no se retuvo la naturaleza secuencial de las medidas. Por lo tanto, esto permitiría usar nuestro ultravioletas-modelos personalizados para la detección ‘en línea’ de brotes en la clínica de la siguiente manera: cada vez que se obtiene una medición PASI, se calcula tanto el error simple (Δ) como el error relativo (δ) y luego se decide si el par se encuentra por encima (flare) o por debajo (error de medición) de la curva de umbral. Por lo tanto, tan pronto como se detecte un brote, se puede modificar el régimen de fototerapia del paciente (aumentando la frecuencia de las irradiaciones y/o agregando más dosis de UVB) para lograr un mayor porcentaje de mejora en el PASI durante la terapia o un período de remisión más largo.

3.6 Los brotes durante la terapia se asocian con una remisión más corta

Nuestro ultravioletas-Los modelos personalizados proporcionan evidencia de que la detección de brotes es extremadamente importante no solo para mejorar el ajuste general del modelo, sino también para predecir el período de remisión de los pacientes.

Mejorar ajuste del modelo, aplicamos un estímulo inmunológico (incrementando iterativamente su fuerza a partir de 0 mientras que la suma de los errores al cuadrado (10) disminuye) durante 7 días por cada semana que se identifica como un brote por la curva de umbral (13). El modelo resultante se llama habilitado para bengalas. La figura 6b muestra un ejemplo de una «llamarada» que se predijo y probablemente no se pudo detectar visualmente. Nuestro modelo implementa un estímulo inmunológico débil y persistente, pero este resultado también podría explicarse posiblemente por una mayor adaptación y resistencia a los rayos UVB, que actualmente no modelamos. Por el contrario, la Fig. 6c demuestra un brote sustancial en respuesta a un estímulo inmunológico más grande (consulte la Fig. E en el texto S1 para ver las simulaciones del modelo sin tener en cuenta los brotes).

A continuación, estudiamos la remisión de los pacientes. Por lo tanto, eliminamos a los pacientes que se perdieron durante el seguimiento (n = 26) y aquellos que no recayeron dentro del período de 18 meses (n = 6; nuestro modelo predice correctamente la remisión para todos estos pacientes). Luego, dividimos a los pacientes restantes (n = 62) en dos grupos según sus valores PASI post-terapia simulados: aquellos cuyos ultravioletas-Se asignaron a un Recaída simulada grupo (n = 13), y el resto se colocó en un Remisión simulada grupo (n = 49). Cuando se compara con el comportamiento observado real (ver Fig 6d), los pacientes en el Recaída simulada grupo demostró un período de remisión más corto (valor medio de 3 meses contra 5 meses, valor p de Kruskal-Wallis = 0,035) en comparación con el Remisión simulada grupo. (Recaída simulada grupo: media = 4,23, desviación estándar = 4,17, rango = [1, 16] y RIC = [1.75, 6]; Remisión simulada grupo: media = 6,45, desviación estándar = 4,7, rango = [1, 18] y RIC = [3.75, 8.25]).

Concluimos que la detección de brotes es importante para que las modificaciones de la terapia se puedan aplicar no solo para lograr una mejor eliminación al final de la fototerapia sino también con el objetivo de extender el período de remisión.

4. Discusión

Existe un interés creciente en la aplicación de modelos de biología de sistemas en medicina y trastornos inflamatorios inmunomediados. [59]. Hasta donde sabemos, el modelo basado en ODE presentado en este artículo delinea por primera vez las complejas interacciones entre los estímulos inmunitarios, el crecimiento de queratinocitos, la diferenciación y la apoptosis en la aparición de las lesiones de psoriasis, la regulación de los brotes de psoriasis y la resolución de la placa durante la UVB. fototerapia. Nuestro modelo presenta dos estados estacionarios estables: piel no lesionada y psoriásica; el cambio entre ellos ocurre a través de estímulos inmunológicos y fototerapia UVB. Además, incluimos el modelado PASI, que es necesario para un modelo clínicamente válido. Es importante destacar que demostramos que las trayectorias PASI de pacientes individuales, registradas en respuesta a la terapia UVB, pueden simularse mediante una especie modelo designada y mediante la estimación de un único parámetro de modelo individualizado (llamado «sensibilidad UVB») que es proporcional a la tasa de UVB- apoptosis inducida. En particular, mostramos que el valor del parámetro de sensibilidad UVB se puede estimar al final de la tercera semana de la terapia UVB de un paciente. Mostramos que dentro de una cohorte de 94 pacientes, este modelo permitió la predicción del resultado del paciente individual al final de la fototerapia en función de la dosimetría basal de PASI, UVB y la trayectoria temprana de la respuesta de PASI. El nivel de precisión estuvo dentro de los límites de error de las evaluaciones PASI realizadas por profesionales capacitados. Juntos, estos resultados respaldan la predicción de resultados clínicos a más largo plazo que se pueden probar en la clínica.

En los últimos veinte años, varios artículos han informado modelos basados ​​​​en agentes de formación y homeostasis de la epidermis humana. [60–64]. Sin embargo, debido en parte a la complejidad de la enfermedad ya la dificultad de obtener datos clínicos, existen pocas publicaciones que aborden el modelado computacional de la psoriasis y su tratamiento. un trabajo temprano [65] propuso un modelo 2D basado en agentes de formación de psoriasis que incluía solo queratinocitos; y se indujo un estado psoriásico manipulando el tiempo durante el cual se permite que proliferen las células amplificadoras del tránsito. Es importante destacar que este modelo no incluía el concepto de gravedad de la enfermedad (p.ej., al incorporar PASI), la respuesta al tratamiento y solo fue validado cualitativamente. Un trabajo anterior de nuestro grupo introdujo un modelo basado en agentes 2D que presentaba dos estados estables estables y una respuesta modelada a la fototerapia UVB. [4]. Si bien produjo una visualización interesante y una lectura cuantitativa del proceso de eliminación de la psoriasis que brindó información sobre los mecanismos de eliminación, el modelo basado en agentes estaba limitado por la falta de datos personalizables, incluida la gravedad de la enfermedad (PASI) y no incluía explícitamente el sistema inmunológico. células, lo que limita su generalización a otros tratamientos de la psoriasis, como los productos biológicos. Recientemente, un modelo ODE [18] ha sido desarrollado que propone la interesante hipótesis de que los fenotipos de la epidermis resultan de la homeostasis de dos familias de células distintas: queratinocitos sanos y psoriáticos. Si bien el modelo se comporta en su mayoría de una manera consistente con la dinámica de la psoriasis, la hipótesis en la que se basa no ha encontrado confirmación en el campo médico, hasta donde sabemos. [66]. Además, los regímenes de fototerapia UVB utilizados para curar la psoriasis parecen poco realistas (siete dosis durante 16 días). contra 25-30 dosis, 3 veces por semana en la práctica clínica habitual), lo que probablemente implicaría dosis eritemogénicas elevadas.

Con respecto al uso de enfoques de aprendizaje automático para el tratamiento de la psoriasis, un artículo reciente [67] ha empleado técnicas de aprendizaje automático no supervisado para identificar subgrupos en pacientes que se someten a tratamientos biológicos en función de su trayectoria PASI a lo largo del tiempo. El análisis ha revelado un modelo con cuatro clases de trayectorias de respuesta con distintos resultados clínicos y remisión. Sin embargo, no está claro si el modelo y su caracterización de clase son lo suficientemente potentes para predecir el resultado de cada paciente. En un artículo reciente [43], informamos el desarrollo de un enfoque de aprendizaje automático combinado con un modelo de regresión logística para predecir el PASI final utilizando las primeras 2 a 3 semanas de mediciones de PASI durante la fototerapia UVB. Por lo tanto, en comparación con publicaciones anteriores, los avances notables de nuestro modelo informado aquí son la flexibilidad de ser personalizable a nivel de sujeto individual con un solo parámetro (sensibilidad UVB), la posibilidad de incluir destellos durante la terapia (a través de un parámetro adicional que imita un transitorio estímulo inmunológico), y la capacidad de capturar la dinámica PASI durante la fototerapia de una manera indistinguible de las mediciones PASI reales en la práctica clínica. Estos son factores cruciales que facilitan la aplicación clínica de nuestro modelo y representan un avance significativo en comparación con los trabajos analizados anteriormente. Además, la inclusión de componentes clave del sistema inmunitario en nuestro modelo permite su generalización a terapias biológicas, que se utilizan para tratar formas más graves de psoriasis. En particular, es probable que el desarrollo de modelos de aprendizaje automático que predigan el resultado de la psoriasis para productos biológicos sea un desafío debido a la escasez de tiempo de los datos durante las primeras fases de los tratamientos biológicos, en parte relacionado con el marco de tiempo del seguimiento clínico. Como tal, los modelos mecanicistas como el nuestro construidos a partir de datos clínicos y datos experimentales dentro de la literatura probablemente serán fundamentales para modelar tratamientos biológicos.

Nuestro modelo se basa en tres supuestos principales: 1) la apoptosis inducida por una sola dosis de UVB dura 24 horas y afecta por igual a los queratinocitos en proliferación y a las células inmunitarias (ver Sección 2.2; basado en nuestros estudios previos [4]); 2) el crecimiento celular depende de la densidad celular (esta es una suposición común en el modelado; se brindan más detalles en la Sección E en el Texto S1); y 3) nuestro modelo PASI no tiene en cuenta el área de la enfermedad, ya que nuestro modelo solo rastrea las densidades celulares y, en la mayoría de los casos, las subpuntuaciones PASI rara vez se registran en la clínica. Además, nuestro modelo se enfoca en la fototerapia de cuerpo completo de la psoriasis leve a moderada y queda por determinar experimentalmente si la psoriasis más grave responde clínicamente de manera similar.

Con respecto a las fortalezas, nuestro modelo es computacionalmente eficiente: las simulaciones generalmente toman solo unos segundos en una computadora de escritorio o portátil estándar. Además, con solo dos parámetros ajustables (sensibilidad UVB y estímulo inmunitario), nuestro modelo puede ajustarse con datos PASI reales de alta precisión (en el sentido de que las simulaciones del modelo de resultados PASI son comparables a las mediciones PASI realizadas por los médicos), incluidos los brotes durante la terapia. El parámetro de sensibilidad UVB podría estimarse al inicio mediante biomarcadores clínicos o en la semana 3 durante la fototerapia UVB mediante lecturas PASI simples (R2 = 0.895 y ajustado R2 = 0,894; RMSE = 0,069). nuestro modelo admite la predicción personalizada del resultado de la terapia al poder incluir dosis de UVB administradas en la clínica y diferentes patrones de administración (es decir., 3 veces por semana contra 5 veces por semana). Finalmente, nuestro modelo es altamente generalizable: ya tiene las bases necesarias para acomodar otras terapias (p.ej., biológicos) que bloquean el estímulo inmunitario (p.ej., anticuerpos anti-IL-17 o anti-IL-23) o inducir la detención del crecimiento.

En cuanto a las limitaciones, vale la pena señalar que la agrupación de errores PASI puede variar según el algoritmo de agrupación utilizado y sus hiperparámetros. Esto subraya la necesidad de realizar más trabajos experimentales para identificar los biomarcadores que están asociados con los brotes de enfermedades y dichos estudios ahora pueden guiarse por nuestro modelo computacional. Aunque no es estrictamente una limitación de nuestro modelo, se debe tener en cuenta que PASI no proporciona una evaluación objetiva y completamente confiable de la gravedad de la psoriasis. Por definición, depende al menos en parte del observador, y esto podría dar lugar a diferencias significativas entre los resultados previstos y observados en la clínica. Finalmente, nuestro modelo proporciona una imagen más amplia de los compartimentos dentro de la epidermis y, por lo tanto, no tiene en cuenta ciertos detalles espaciales específicos. Por ejemplo, no puede distinguir entre las células madre en división activa y las células madre latentes y las células amplificadoras del tránsito. Además, la diferenciación celular se modela como un proceso de un solo paso, mientras que en realidad implica múltiples etapas.

El modelo ODE actual también está limitado por su transición entre dos estados estacionarios principales. Por lo tanto, el estado de psoriasis inicial antes de la fototerapia UVB es independiente de las puntuaciones PASI individuales y, por lo tanto, las densidades celulares en el tiempo 0 son iguales. Al expandir nuestro modelo para considerar la psoriasis de moderada a grave y su respuesta a los productos biológicos, resultaría muy complejo y desafiante desde el punto de vista computacional modelar individuos de acuerdo con su PASI inicial exacto. Por lo tanto, exploraremos amplias categorías de actividad basal de la psoriasis y cómo esto influye en la respuesta (por ejemplo, PASI de 5 a 10, PASI superior a 10, PASI superior a 20).

Nuestro modelo se basa en ODE y, por lo tanto, necesariamente necesita abstraer algunos mecanismos celulares para dar una imagen ‘general’ de la dinámica del sistema. Por ejemplo, el modelado de los diferentes modos de división de las células madre actualmente no es compatible con las ODE. Idealmente, el estado de cada tipo de célula debería estar representado por una especie diferente (p.ej., las células TA que se sometieron a uno y dos ciclos de división serán modeladas por dos especies diferentes. De manera similar, las divisiones simétricas y asimétricas deben manejarse como EDO separadas). Esto complicaría significativamente el modelo y nuestro enfoque de relacionar especies de células y el resultado clínico de la terapia en forma de PASI, que es crucial para tratamientos personalizados. Los modelos basados ​​en agentes serían un mejor marco para estudiar en detalle este tipo de mecanismos celulares, aunque a un precio mucho más alto en términos de construcción de modelos y esfuerzo computacional. (Esto último en particular evitaría que dicho modelo se use en «tiempo real» en la clínica, mientras que la simulación de ODE es casi instantánea). Sobre la base de nuestro trabajo anterior [4]estamos desarrollando aún más un modelo tridimensional basado en agentes de piel psoriásica y terapia UVB que será muy adecuado para explorar divisiones simétricas y asimétricas y otros problemas importantes que surjan de estudios experimentales [66].

Aunque la terapia biológica no ha sido considerada en el presente trabajo, la representación explícita de células inmunes (DC, T) y mediadores (TNF, IL-17, IL-23) abre la posibilidad de simular los efectos de los biológicos adaptando la actual modelo. Además, sugerimos que se realicen más estudios para identificar biomarcadores (p.ej., obtenido de sangre o secuenciación de ARN de biopsias) asociado con el parámetro de sensibilidad UVB propuesto. Los datos de estudios clínicos adicionales también deben usarse para refinar y mejorar los parámetros del modelo. Finalmente, la validación del modelo en un entorno clínico abrirá su uso para el tratamiento personalizado de la psoriasis en la práctica.

En conclusión, nuestro modelo computacional de psoriasis describe explícitamente la interacción entre el sistema inmunitario y los queratinocitos epidérmicos en la transición entre los estados estacionarios de la piel psoriásica lesionada y no lesionada. Es importante destacar que nuestro modelo subraya la importancia de la apoptosis como un mecanismo importante en la eliminación de la psoriasis en respuesta a los rayos UVB. Junto con los datos de nuestros estudios experimentales [4, 45] esto sugiere que la orientación de la apoptosis en el desarrollo de fármacos y la detección de compuestos terapéuticos puede resultar útil. Además, nuestro modelo distingue los brotes de la enfermedad y respalda la predicción de la modificación de los regímenes de fototerapia UVB individuales en función de la respuesta inicial del paciente que incluye, por ejemplo, programas de entrega personalizados (es decir., 3 veces por semana contra 5x fototerapia semanal). Por lo tanto, nuestro trabajo representa un paso crucial hacia la medicina de precisión para la psoriasis.

Información de soporte

Texto S1. Material suplementario.

A. Detalles del modelo. B. Comportamiento bimodal del modelo. C. Análisis de sensibilidad de parámetros. D. Tasa de crecimiento y diferenciación de los queratinocitos. E. Crecimiento de queratinocitos contra. densidad celular de la epidermis. F. Tasas de apoptosis y descamación. G. Cifras complementarias. Fig. A. Planos de fase que demuestran el efecto de cambiar los valores iniciales de corriente continua y ejército de reserva especies al converger a los dos estados estacionarios estables del modelo. Fig. B. Análisis de sensibilidad de parámetros. Fig C. Simulaciones de modelos de fototerapia UVB 1x semanal (30 dosis) contra. Sensibilidad UVB. Fig. D. Modelo de simulación de apoptosis celular inducida por UVB contra. detención del crecimiento celular. Fig E. Modelado de brotes mediante la introducción de un estímulo inmunológico en el modelo.

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010267.s001

(PDF)

Referencias

  1. 1.

    Bata-Csorgo Z, Hammerberg C, Voorhees JJ, Cooper KD. Identificación por citometría de flujo de subpoblaciones proliferativas dentro de la epidermis humana normal y la localización de la población hiperproliferativa primaria en la psoriasis. Revista de Medicina Experimental. 1993;178(4):1271–1281. pmid:7690831

  2. 2.

    Boehncke WH, Schon MP. Soriasis. La lanceta. 2015;386(9997):983–94.

  3. 3.
    Organización WH. Informe mundial sobre la psoriasis. Organización Mundial de la Salud; 2016.
  4. 4.

    Weatherhead SC, Farr PM, Jamieson D, Hallinan JS, Lloyd JJ, Wipat A, et al. Apoptosis de queratinocitos en la remodelación epidérmica y eliminación de la psoriasis inducida por radiación UV. Revista de Dermatología Investigativa. 2011;131(9):1916–1926. pmid:21614017

  5. 5.

    Ortega C, Fernández-A S, Carrillo JM, Romero P, Molina IJ, Moreno JC, et al. Los linfocitos T CD8+ productores de IL-17 de las placas cutáneas de psoriasis son células efectoras citotóxicas que secretan citoquinas relacionadas con Th17. J Leukoc Biol. 2009;86(2):435–443. pmid:19487306

  6. 6.

    Reynolds G, Vegh P, Fletcher J, Poyner EFM, Stephenson E, Goh I, et al. Los programas de células de desarrollo son cooptados en la enfermedad inflamatoria de la piel. Ciencias. 2021;371 (6527). medio:33479125

  7. 7.

    Griffiths CE, Barker JN. Patogénesis y características clínicas de la psoriasis. La lanceta. 2007;370(9583):263–271. pmid:17658397

  8. 8.

    Lowes M, Bowcock AM, Krueger JG. Patogenia y tratamiento de la psoriasis. Naturaleza. 2007;445:866–73. pmid:17314973

  9. 9.

    Lowes MA, Russell CB, Martin DA, Towne JE, Krueger JG. El eje patogénico IL-23/T17 en la psoriasis es amplificado por las respuestas de los queratinocitos. Tendencias en Inmunología. 2013;34(4):174–181. medio:23291100

  10. 10

    Lowes MA, Suárez-Fariñas M, Krueger JG. Inmunología de la Psoriasis. Revisión anual de inmunología. 2014;32(1):227–255. medio:24655295

  11. 11

    Nograles KE, Zaba LC, Guttman-Yassky E, Fuentes-Duculan J, Suárez-Fariñas M, Cardinale I, et al. Las citocinas Th17, la interleucina (IL)-17 y la IL-22, modulan distintas vías inflamatorias y de respuesta de los queratinocitos. Revista británica de dermatología. 2008;159(5):1092–1102. pmid:18684158

  12. 12

    Chimenti MS, Sunzini F, Fiorucci L, Botti E, Fonti GL, Conigliaro P, et al. Papel potencial del citocromo c y la triptasa en la patogenia de la psoriasis y la artritis psoriásica: enfoque en la resistencia a la apoptosis y el estrés oxidativo. Fronteras en Inmunología. 2018;9:2363. medio:30429845

  13. 13

    Albanesi C, Madonna S, Gisondi P, Girolomoni G. La interacción entre los queratinocitos y las células inmunitarias en la patogénesis de la psoriasis. Fronteras en Inmunología. 2018;9:1549. pmid:30034395

  14. 14

    Krausgruber T, Fortelny N, Fife-Gernedl V, Senekowitsch M, Schuster LC, Lercher A, et al. Las células estructurales son reguladores clave de las respuestas inmunitarias específicas de órganos. Naturaleza. 2020;583(7815):296–302. pmid:32612232

  15. 15.

    Israel L, Mellett M. Heterogeneidad clínica y genética de las mutaciones CARD14 en la enfermedad cutánea psoriásica. Fronteras en Inmunología. 2018;9:2239. pmid:30386326

  16. dieciséis.

    Kirke S, Lowder S, Lloyd J, Diffey B, Matthews J, Farr P. Una comparación aleatoria de UVB de banda ancha selectiva y UVB de banda estrecha en el tratamiento de la psoriasis. El Diario de dermatología investigativa. 2007;127:1641–6. pmid:17380117

  17. 17

    Wilkinson N, Tsakok T, Dand N, Bloem K, Duckworth M, Baudry D, et al. Definición del rango terapéutico para adalimumab y predicción de la respuesta en psoriasis: un estudio de cohorte observacional prospectivo multicéntrico. Revista de Dermatología Investigativa. 2019;139(1):115–123. pmid:30130616

  18. 18

    Zhang H, Hou W, Henrot L, Schnebert S, Dumas M, Heuséle C, et al. Modelado de la homeostasis de la epidermis y la patogénesis de la psoriasis. Revista de la Royal Society, Interfaz. 2015;12:20141071. pmid:25566881

  19. 19

    Wallace DL, Zhang Y, Ghattas H, Worth A, Irvine A, Bennett AR, et al. Medición directa de la cinética del subconjunto de células T in vivo en hombres y mujeres mayores. El Diario de Inmunología. 2004;173(3):1787–1794. pmid:15265909

  20. 20

    Bajetta E, Del Vecchio M, Mortarini R, Nadeau R, Rakhit A, Rimassa L, et al. Estudio piloto de interleucina 12 humana recombinante subcutánea en melanoma metastásico. Investigación clínica del cáncer. 1998;4(1):75–85. pmid:9516955

  21. 21

    Chen X, Jiang X, Doddareddy R, Geist B, McIntosh T, Jusko WJ, et al. Desarrollo y aplicación traslacional de un modelo farmacocinético de base fisiológica mínima para un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 23 (IL-23) en ratones similares a la psoriasis inducida por IL-23. Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental. 2018;365(1):140–155. pmid:29420255

  22. 22

    Chan KY, Lindquist TD, Edenfield MJ, Nicolson MA, Banks AR. Estudio farmacocinético del factor de crecimiento epidérmico humano recombinante en el ojo anterior. Oftalmología investigativa y ciencia visual. 1991;32(13):3209–3215. pmid:1748552

  23. 23

    Sender R, Milo R. La distribución del recambio celular en el cuerpo humano. Medicina de la Naturaleza. 2021;27:45–48. medio:33432173

  24. 24

    Bauer J, Bahmer FA, Wörl J, Neuhuber W, Schuler G, Fartasch M. Existe una proporción sorprendentemente constante entre las células de Langerhans y otras células epidérmicas en la piel humana. Un estudio estereológico utilizando el método de disector óptico y el microscopio de barrido láser confocal. Revista de Dermatología Investigativa. 2001;116(2):313–318. pmid:11180009

  25. 25

    Weinstein GD, McCullough JL, Ross P. Proliferación celular en epidermis normal. Revista de Dermatología Investigativa. 1984;82(6):623–628.

  26. 26

    Poten CS. Ciclos celulares en jerarquías celulares. Revista internacional de biología de la radiación y estudios relacionados en física, química y medicina. 1986;49(2):257–278. pmid:3510994

  27. 27

    Potten CS, Bullock JC. Estudios de cinética celular en la epidermis del ratón. I. Cambios en el índice de marcaje con el tiempo después de la administración de timidina tritiada. Experiencia. 1983;39(10):1125–1129. pmid:6617813

  28. 28

    Milstone LM. Descamación epidérmica. Revista de Ciencias Dermatológicas. 2004;36(3):131–140. medio:15541634

  29. 29
    Weatherhead SC. El papel de la apoptosis en la eliminación de la psoriasis inducida por UVB; 2011. Tesis doctoral, Universidad de Newcastle; http://hdl.handle.net/10443/1156.
  30. 30

    Valdimarsson H, Baker BS, Jónsdóttir I, Powles A, Fry L. Psoriasis: ¿una enfermedad autoinmune mediada por células T inducida por superantígenos estreptocócicos? Inmunología hoy. 1995;16(3):145–149. pmid:7718088

  31. 31

    Gudjonsson JE, Thorarinsson AM, Sigurgeirsson B, Kristinsson KG, Valdimarsson H. Infecciones de garganta estreptocócicas y exacerbación de la psoriasis crónica en placas: un estudio prospectivo. Revista británica de dermatología. 2003;149(3):530–534. pmid:14510985

  32. 32.

    Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et al. Programación transcripcional de epidermis humana normal e inflamada con resolución unicelular. Informes de celda. 2018;25(4):871–883. pmid:30355494

  33. 33.

    Doger FK, Dikicioglu E, Ergin F, Unal E, Sendur N, Uslu M. Naturaleza de la cinética celular en la epidermis psoriásica. Revista de patología cutánea. 2007;34(3):257–263. pmid:17302610

  34. 34.

    Van Scott EJ, Ekel TM. Cinética de la Hiperplasia en la Psoriasis. Archivos de Dermatología. 1963;88(4):373–381.

  35. 35.

    Weinstein GD, McCullough JL, Ross P. Base cinética celular para la fisiopatología de la psoriasis. Revista de Dermatología Investigativa. 1985;85(6):579–583. medio:4067329

  36. 36.

    Weinstein GD, van Scott EJ. Análisis autorradiográfico de los tiempos de rotación de la epidermis normal y psoriásica. Revista de Dermatología Investigativa. 1965;45(4):257–262. pmid:5837896

  37. 37.

    Halprin KM. “Tiempo de recambio” epidérmico: un nuevo examen. Revista británica de dermatología. 1972;86(1):14–19. pmid:4551262

  38. 38.

    Iizuka H. Tiempo de recambio epidérmico. Revista de Ciencias Dermatológicas. 1994;8(3):215–217. pmid:7865480

  39. 39.

    Haake AR, Polakowska RR. Muerte celular por apoptosis en biología epidérmica. Revista de Dermatología Investigativa. 1993;101(2):107–112. medio:8345210

  40. 40

    Mesa KR, Rompolas P, Zito G, Myung P, Sun TY, Brown S, et al. La muerte celular inducida por nicho y la fagocitosis epitelial regulan el conjunto de células madre del folículo piloso. Naturaleza. 2015;522(7554):94–97. medio:25849774

  41. 41.

    Raj D, Brash DE, Grossman D. Apoptosis de queratinocitos en el desarrollo y la enfermedad epidérmicos. El Diario de dermatología investigativa. 2006;126(2):243–257. pmid:16418733

  42. 42.

    Qin JZ, Chaturvedi V, Denning MF, Bacon P, Panella J, Choubey D, et al. Regulación de la apoptosis por p53 en epidermis humana, placas psoriásicas y queratinocitos senescentes irradiados con UV. Oncogén. 2002;21(19):2991–3002. pmid:12082529

  43. 43.

    Watson N, Wilson N, Shmarov F, Zuliani P, Reynolds NJ, Weatherhead SC. El uso de biomarcadores de psoriasis, incluida la trayectoria de la respuesta clínica, para predecir la eliminación y la duración de la remisión a la fototerapia UVB. Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología. 2021;35(11):2250–2258. pmid:34255884

  44. 44.

    Wrone-Smith T, Mitra RS, Thompson CB, Jasty R, Castle VP, Nickoloff BJ. Los queratinocitos derivados de placas psoriásicas son resistentes a la apoptosis en comparación con la piel normal. El Diario Americano de Patología. 1997;151(5):1321–1329. pmid:9358758

  45. 45.

    Addison R, Weatherhead SC, Pawitri A, Smith GR, Rider A, Grantham HJ, et al. Las longitudes de onda terapéuticas de la radiación ultravioleta B activan la apoptosis, el ritmo circadiano, la señalización redox y vías canónicas clave en la epidermis psoriásica. Biología Redox. 2021;41:101924. pmid:33812333

  46. 46.

    Athar M, Kim AL, Ahmad N, Mukhtar H, Gautier J, Bickers DR. Mecanismo de detención del ciclo celular inducido por ultravioleta B en fase G2/M en queratinocitos de piel inmortalizados con p53 defectuoso. Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica. 2000;277(1):107–111. pmid:11027648

  47. 47.

    Pavey S, Russell T, Gabrielli B. Detención del ciclo celular en fase G2 en la piel humana después de la irradiación UV. Oncogén. 2001;20:6103–6110. pmid:11593418

  48. 48.

    Youn SW, Choi C, Kim B, Chae J. Reducción de la variabilidad entre evaluadores e intraevaluadores en el área de psoriasis y evaluación del índice de gravedad mediante capacitación fotográfica. Anales de Dermatología. 2015;27:557–62. medio:26512170

  49. 49.

    Armstrong A, Parsi K, Schupp C, Mease P, Duffin K. La estandarización de la capacitación para la psoriasis mide la eficacia de un video de capacitación en línea sobre la evaluación del índice de gravedad y el área de la psoriasis por evaluadores de médicos y pacientes. JAMA Dermatología. 2013; 149: 1–6. pmid:23426158

  50. 50

    Robinson A, Kardos M, Kimball A. Evaluación global del médico (PGA) e Índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI): ¿Por qué ambos? Un análisis sistemático de ensayos controlados aleatorios de agentes biológicos para la psoriasis en placas de moderada a grave. Revista de la Academia Americana de Dermatología. 2012;66:369–75. pmid:22041254

  51. 51.

    Asawanonda P, Anderson RR, Chang Y, Taylor CR. Láser excimer de 308 nm para el tratamiento de la psoriasis: un estudio de dosis-respuesta. Archivos de Dermatología. 2000;136(5):619–624. medio:10815855

  52. 52.

    Fry L, panadero BS. Desencadenamiento de la psoriasis: el papel de las infecciones y los medicamentos. Clínicas en Dermatología. 2007;25(6):606–615. pmid:18021899

  53. 53.

    De Jesús-Gil C, Sans-de San Nicolás L, Ruiz-Romeu E, Ferran M, Soria-Martinez L, Chiriac A, et al. Respuesta específica de IgA y CLA+ T-Cell IL-17 a Streptococcus pyogenes en Psoriasis. Revista de Dermatología Investigativa. 2020;140(7):1364–1370.e1. pmid:31972247

  54. 54.

    Fink C, Alt C, Uhlmann L, Klose C, Enk A, Haenssle HA. Variabilidad intra e interobservador de las evaluaciones PASI basadas en imágenes en 120 pacientes que padecen psoriasis en placas. Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología. 2018;32(8):1314–1319. pmid:29569769

  55. 55.

    Dawe RS, Wainwright NJ, Cameron H, Ferguson J. Fototerapia ultravioleta B de banda estrecha (TL-01) para la psoriasis crónica en placas: ¿tratamiento tres o cinco veces por semana? Revista británica de dermatología. 1998;138(5):833–839. pmid:9666830

  56. 56.

    Damiani G, Pacifico A, Chu S, Chi CC, Red Italiana de Jóvenes Dermatólogos (YDIN). Frecuencia de la fototerapia para el tratamiento de la psoriasis: una revisión sistemática. Ital J Dermatol Venerol. 2022;157(3):215–219. medio:33982550

  57. 57.

    Cameron H, Dawe RS, Yule S, Murphy J, Ibbotson SH, Ferguson J. Un ensayo aleatorizado, ciego para el observador, de fototerapia ultravioleta B de banda estrecha dos veces frente a tres veces por semana para la psoriasis crónica en placas. Revista británica de dermatología. 2002;147(5):973–978. pmid:12410709

  58. 58.
    Ester M, Kriegel HP, Sander J, Xu X. Un algoritmo basado en la densidad para descubrir clústeres en grandes bases de datos espaciales con ruido. En: Actas de la Segunda Conferencia Internacional sobre Descubrimiento de Conocimiento y Minería de Datos. KDD’96. Prensa AAAI; 1996. pág. 226–231.
  59. 59.

    Eyerich K, Brown SJ, Pérez White BE, Tanaka RJ, Bissonette R, Dhar S, et al. Modelos humanos y computacionales de dermatitis atópica: una revisión y perspectivas de un panel de expertos del Consejo Internacional de Eczema. El Diario de Alergia e Inmunología Clínica. 2019;143(1):36–45. pmid:30414395

  60. 60

    Stekel D, Rashbass J, Williams ED. Una simulación gráfica por computadora del epitelio escamoso. Revista de Biología Teórica. 1995;175(3):283–293. pmid:7475077

  61. 61.

    Grabe N, Neuber K. Un modelo de biología de sistemas multicelulares predice la morfología epidérmica, la cinética y el flujo de Ca2+. Bioinformática. 2005;21(17):3541–3547. pmid:16030073

  62. 62.

    Adra S, Sun T, MacNeil S, Holcombe M, Smallwood R. Desarrollo de un modelo computacional multiescala tridimensional de la epidermis humana. MÁS UNO. 2010;5:1–13. pmid:20076760

  63. 63.

    Sun T, McMinn P, Coakley S, Holcombe M, Smallwood R, MacNeil S. Un enfoque integrado de biología de sistemas para comprender las reglas de formación de colonias de queratinocitos. Revista de la interfaz de la Royal Society. 2007;4(17):1077–1092. pmid:17374590

  64. 64.

    Ohno K, Kobayashi Y, Uesaka M, Gotoda T, Denda M, Kosumi H, et al. Un modelo computacional de la epidermis con la dermis deformable y su aplicación a las enfermedades de la piel. Informes científicos. 2021;11(1):13234. pmid:34168195

  65. sesenta y cinco.

    Grabe N, Neuber K. Simulación de la psoriasis mediante la alteración de las células amplificadoras del tránsito. Bioinformática. 2007;23(11):1309–1312. pmid:17308343

  66. 66.

    Reynolds G, Vegh P, Fletcher J, Poyner EFM, Stephenson E, Goh I, et al. Los programas de células de desarrollo son cooptados en la enfermedad inflamatoria de la piel. Ciencias. 2021;371(6527):eaba6500. medio:33479125

  67. 67.

    Geifman N, Azadbakht N, Zeng J, Wilkinson T, Dand N, Buchan I, et al. Definición de trayectorias de respuesta en pacientes con psoriasis tratados con terapias biológicas. Revista británica de dermatología. 2021;185(4):825–835. pmid:33829489

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