Las personas, como los gusanos, pueden tener distintas edades biológicas

3 de noviembre de 2022 | El momento del cese del movimiento vigoroso (VMC) asociado con la edad está altamente correlacionado con la esperanza de vida en todas las poblaciones, pero la razón puede ser algún factor anterior desconocido que cuestiona la forma en que a veces se usan los biomarcadores para rastrear los beneficios de las terapias antienvejecimiento. Al menos eso es lo que sugiere un nuevo estudio que utiliza una «máquina de vida útil» para seguir la vida y la muerte de decenas de miles de nematodos.

Los marcadores de la edad biológica pueden cambiar sin convertir un envejecimiento rápido en un envejecimiento lento, informan investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona en un artículo publicado en PLOS Biología Computacional (DOI: 10.1371/diario.pcbi.1010415). Una analogía serían dos corredores en los que uno corre sobre el asfalto y el otro se arrastra a través de la arena, ofrece Nicholas Stroustrup, Ph.D., líder de grupo para el programa de investigación de biología de sistemas del CRG.

El VMC y la vida útil no parecen ser el resultado de un único proceso de envejecimiento subyacente, sino un par de procesos de envejecimiento independientes, dice. En otras palabras, son “[not] dos paradas en la misma línea de metro”, pero ambos están sujetos a un “modelo de proceso jerárquico” que hace que sus tarifas promedio sean más rápidas o más lentas juntas en una población.

Como lo explica Stroustrup, el modelo de proceso jerárquico explica el paradójico «desacoplamiento» de VMC y la vida útil no debido a las mutaciones y las intervenciones antienvejecimiento, sino a pesar de ellas. También sugiere que las interacciones indirectas entre los dos resultados socavan el uso del movimiento vigoroso como biomarcador de la salud general.

Además, si el nematodo C. elegans tiene al menos dos procesos de envejecimiento distintos, entonces las personas, en virtud de su mayor tamaño y tipos de tejidos complejos, probablemente tengan incluso más procesos de envejecimiento acoplados. «Hay mucho más espacio para que los diferentes procesos de envejecimiento coexistan de forma independiente, o parcialmente independiente, en los humanos». Es decir, tienen nichos de células madre en la mayoría de sus tejidos somáticos que están separados por la distancia y protegidos por células de guardia.

Hasta la fecha, no se ha validado ninguna prueba precisa y altamente predictiva para la edad biológica, en parte porque se desconocen las causas del envejecimiento y, por lo tanto, no se pueden medir, dice Stroustrup. El progreso definitivo en el campo requerirá la validación de biomarcadores a lo largo de la vida del paciente, lo cual no es práctico y por eso se utilizan animales de laboratorio.

Los hallazgos del último estudio en nematodos tienen implicaciones para los consumidores a los que se les ofrecen pruebas de edad biológica utilizando paneles de biomarcadores que supuestamente son significativamente diversos. Incluso si miden cientos de características corporales, es posible que todas se confundan de forma idéntica.

Las personas que trabajan con biomarcadores como un producto comercial pueden o no inspirarse en este trabajo de investigación básico, pero si tienen cuidado, «esto es una advertencia de lo que puede salir mal», dice Stroustrup. En organismos que experimentan múltiples declives físicos asociados con la edad, las correlaciones entre los biomarcadores de la mediana edad y los resultados de la vejez pueden ser el resultado de una serie de factores sistémicos confusos, incluidas las condiciones ambientales (p. ej., temperatura y fuentes de alimento) y variaciones genéticas.

Muchos cambios ocurren simultáneamente a medida que las personas envejecen, incluido el canoso y la piel arrugada, dice Stroustrup, al señalar que las personas no consideran que estas características concurrentes sean responsables de su mala salud. “Estamos tratando de descifrar las estructuras causales entre los diferentes resultados del envejecimiento que podrían ocurrir, y elegimos dos, la muerte y el cese vigoroso del movimiento”, los cuales son tan ciertos para los humanos como para los nematodos.

Se demostró hace dos décadas en C. elegans que los gusanos que se mueven vigorosamente durante más tiempo también tienen una vida más larga, señala. Pero las intervenciones diseñadas para alterar el envejecimiento pueden afectar de manera desproporcionada al VMC en comparación con la vida útil, y viceversa, y los investigadores del CRG se preguntaron por qué. Entonces, desarrollaron Lifespan Machine, lo que les permitió medir los resultados en grandes poblaciones de gusanos y trazar estadísticamente la distribución de su vigoroso movimiento.

Curiosamente, en el último estudio publicado, el equipo de investigación introdujo una forma de «aumentar y reducir» la vida útil de los nematodos alimentándolos con diferentes cantidades de una hormona que controla la actividad de la ARN polimerasa II (la enzima que produce el ARN mensajero) . En el pasado, los venenos de la vieja escuela, como la α-amanitina, aislada del hongo de la gorra de la muerte, se usaban comúnmente para anular la transcripción.

Stroustrup desarrolló Lifespan Machine hace aproximadamente una década como estudiante de posgrado en la Escuela de Medicina de Harvard, dice. La idea surgió de una conversación con un estudiante de posdoctorado sobre la ironía de que algunas de las personas más inteligentes del mundo pasaran su tiempo mirando en microscopios y hurgando en los gusanos para ver si estaban vivos o muertos. “Al igual que el envejecimiento humano, hay mucha aleatoriedad en el envejecimiento de los gusanos”, entre cinco y 18 días en el mundo de los nematodos.

Para grandes poblaciones de C. elegans, estar atento a las señales de vida sería arduo, dice. La tarea repetitiva fue una ocasión perfecta para la automatización, en este caso el análisis de imágenes generadas por computadora.

Lifespan Machine es un sistema de bricolaje relativamente maduro y barato de construir que obtiene suficientes píxeles para los escáneres para capturar la postura cambiante de los nematodos que se retuercen en su placa de Petri, explica Stroustrup. Los componentes se pueden comprar en empresas de electrónica de consumo.

Como se describe en un 2013 artículo, Lifespan Machine detecta contracciones a escala micrométrica de la cola del gusano. Cada uno de los 50 escáneres estándar escanea 16 platos una vez por hora. La configuración incluye un navegador de gusanos que permite a un investigador «validar la identificación de gusanos y las decisiones de muerte».

El desarrollo de Lifespan Machine fue financiado por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud, que también respalda el trabajo en curso donde la máquina se usa para ensayos de detección de drogas, dice Stroustrup.

La tecnología de monitoreo de gusanos en teoría funciona para cualquier cosa que se sienta en una placa de agar, dice. «La principal limitación es que nos enfocamos en una situación 2-D» que acomoda nematodos que generalmente miden solo alrededor de un milímetro de largo.

Dicho esto, los nematodos son un modelo versátil para el estudio del envejecimiento, añade Stroustrup. Su expectativa de vida promedio de dos semanas facilita la recopilación de datos de comportamiento y vida útil que requerirían siglos con los humanos.

Hace unos años, colaboró ​​con otro laboratorio para utilizar los gusanos y la Lifespan Machine para comprender mejor los mecanismos moleculares de resistencia al tratamiento de un patógeno desagradable que afecta a los pacientes con fibrosis quística.

Muchos científicos dedicados a la investigación del envejecimiento buscan prolongar la vida indefinidamente, pero Stroustrup no. La idea general aquí, dice, es «construir una base sólida de ciencia básica que luego pueda ayudar de manera inesperada a la tubería de traducción».

Desde su punto de vista, “no existe una única forma correcta de investigar… lo que hay que hacer ahora es lo que está [already] sucediendo”, dice Stroustrup, haciendo referencia a la diversidad de métodos de traducción y avances como la técnica de ingeniería genética CRISPR. “Nunca se sabe de dónde vendrá el progreso”.

El equipo de investigación de CRG continuará trabajando con Lifespan Machine para comprender la relación entre una vida saludable en una gama más amplia de dimensiones que el movimiento vigoroso, dice Stroustrup. Actualmente están tratando de «mirar debajo del capó» para encontrar nuevos procesos de envejecimiento basados ​​en estadísticas de resultados.

“Tienes que hacer estas cosas indirectamente porque los procesos genéticos no son objetos físicos”, continúa. “Son modelos de cambios colectivos en muchos grupos y componentes que eventualmente producen un resultado”.

En el futuro, los investigadores del CRG ya no buscarán una cohorte de genotipos, sino «una cohorte de regulación de genes, ya que difiere entre los tipos de células entre los individuos y tratarán de ver si podemos mapear los procesos de envejecimiento del organismo que son más mecánicos», dice Stroustrup. . “Si podemos encontrar genes que parecen estar correlacionados en… los procesos de envejecimiento, [they] nos dará la clave de cuáles son los mecanismos reales y la manifestación física de estos procesos de envejecimiento”.

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