Investigadores de OHSU ensamblan el atlas más extenso de mutaciones genéticas humanas

Con cientos de donantes de tejidos, es la guía más extensa jamás creada; podría conducir a un mejor diagnóstico, tratamiento de enfermedades asociadas con ‘mala suerte o malos hábitos’

Los investigadores han creado el mayor atlas de mutaciones del genoma después de la fertilización en tejido humano sano jamás ensamblado, un avance científico que podría abrir nuevas vías para diagnosticar y tratar enfermedades genéticas. Es el más grande en términos de número combinado de tejidos y número de donantes muestreados.

El estudio, dirigido por investigadores del Universidad de Ciencias y Salud de Oregónse publica en Ciencia.

El desarrollo señala el camino hacia la comprensión de los fundamentos genéticos de las enfermedades asociadas con el cáncer, así como de innumerables condiciones causadas por el mal funcionamiento celular, incluido el envejecimiento. El atlas podría ser útil para diagnosticar condiciones médicas y potencialmente útil para revertir las mutaciones genéticas que causan enfermedades.

“Si está hablando de que los cambios genéticos son la base de la enfermedad, ahora existe una amplia variedad de tecnologías que nos permiten realizar cambios en el genoma”, dijo el autor principal. Don Conrado, Ph.D.profesor asociado y jefe de la División de Genética de la OHSU Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregón. “Puede ser posible cambiar esas mutaciones que hemos adquirido debido a la mala suerte o los malos hábitos, y volver a cambiarlas a lo que eran antes”.

Ventana a mutaciones celulares

Los investigadores generaron el atlas utilizando 54 tipos de tejidos y células compilados después de la muerte de 948 personas que donaron sus cuerpos para el instituto nacional de salud Programa de Expresión Genotipo-Tejido.

Cada persona comienza como una sola célula en el momento de la concepción, llevando un modelo de ADN dentro del núcleo de esa primera célula fertilizada. Usando esas instrucciones originales del ADN, la célula se divide y se replica en vastos grupos de células que forman distintos tejidos que llevan a cabo funciones únicas en el cuerpo. En cualquier momento, la persona promedio comprende aproximadamente 30 billones de células; en el transcurso de su vida, esa misma persona produce cuatrillones de células.

Con el tiempo, una célula individual se daña una y otra vez. En algunos casos, se reparan a sí mismos miles de veces al día.

“De vez en cuando, la célula comete un error durante la reparación del ADN, o se pierde uno, y ese es un cambio que se propaga”, dijo Conrad. “Nuestro trabajo nos brinda una ventana en la medida en que esos cambios ocurren en diferentes órganos y tejidos, y durante diferentes períodos de nuestras vidas”.

Esta situación, conocida como mosaicismo somático, es el resultado de la mutación de las células del modelo de ADN original.

Las mutaciones poscigóticas del ADN se acumulan en el cuerpo humano,
se copian en ARN y se detectan mediante RNA-seq

Un mapa de desarrollo de estas mutaciones resuelve cuándo y dónde ocurren en el cuerpo y descubre que la presión de selección sobre las PZM es diferente de las variantes heredadas de la línea germinal. BAM, mapas de alineación binaria; VCF, formato de llamada variante.

construyendo el atlas

Hasta ahora, la investigación genética que investiga las mutaciones que ocurren después de la fertilización generalmente se ha realizado en biopsias de tejido canceroso, como melanomas de piel y tumores de pulmón, o en tejidos de fácil acceso como la sangre.

El nuevo atlas abre un campo de investigación sobre las mutaciones que ocurren a lo largo de la vida.

“Pasar de una sola célula a un niño es un proceso notable”, dijo el autor principal. Nicole Rockweiler, Ph.D.anteriormente parte del laboratorio de Conrad en OHSU y Universidad de Washington en St. Louisy ahora asociado postdoctoral en la Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts y la Universidad de Harvard. “Cuando agrega capas de mutaciones que ocurren en una parte tan importante de nuestras vidas, es sorprendente que podamos salir bastante bien al final de nuestra gestación”.

Para generar el nuevo atlas, los investigadores desarrollaron un método computacional utilizando secuenciación masiva de ARN para caracterizar las mutaciones en un catálogo masivo de muestras de tejido en todo el cuerpo. Pudieron rastrear el punto en el que ocurrieron las mutaciones mapeándolas en un “árbol de desarrollo”, indexándolas a través de tejidos y entre muchas personas. Descubrieron que muchas mutaciones surgían de forma sistemática y un tanto predecible a medida que las personas envejecían, aunque aproximadamente el 10 % de las mutaciones parecían ser el resultado de algo intrínseco a un individuo, ya sean genes o el medio ambiente.

Descubrieron que la mayoría de las mutaciones detectables ocurrieron más tarde en la vida, aunque muchas ocurrieron antes del nacimiento.

“Aprendimos que algunos tejidos, como el esófago y el hígado, adquieren muchas mutaciones, mientras que otros tejidos, como el cerebro, adquieren menos mutaciones”, Rockweiler escribe en una publicación en el sitio web de Conrad Lab que describe la investigación. “Esto tenía sentido para nosotros porque el esófago y el hígado están expuestos a muchas toxinas ambientales; aquí las células deben transmitir el mensaje en un ambiente ruidoso. Un bajo número de mutaciones en el cerebro también tiene sentido porque el cerebro se compone principalmente de células que no se replican”.

Fuente – Universidad de Ciencias y Salud de Oregón