Ideas innovadoras para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por una discapacidad motora (p. ej., bradicinesia, temblor en reposo, inestabilidad postural, rigidez) y no motora (p. ej., pérdida de memoria, depresión) bilateral. Alrededor de 10 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Parkinson. Los tratamientos actuales de la EP se limitan al control de los síntomas motores, como la terapia de reemplazo de dopamina o la mejora de la actividad de las neuronas dopaminérgicas restantes. No se conocen tratamientos que retarden la progresión o prevengan la aparición de la enfermedad. Además, los pacientes con EP están creciendo a un ritmo sin precedentes y se espera que aumenten a 17,5 millones para 2040. Aunque el envejecimiento sigue siendo un factor de riesgo importante para la EP, se ha encontrado que más de 20 genes están asociados con el inicio y la progresión de la EP, lo que sugiere un potencial terapéutico para la enfermedad de Parkinson.

Los fármacos actuales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son principalmente levodopa, que forma dopamina a través de la descarboxilación en el cerebro, fármacos combinados e inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B). Debido a sus efectos terapéuticos clínicos insatisfactorios, se necesitan clínicamente nuevas dianas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los estudios existentes han encontrado que la mutación de la quinasa 2 repetida rica en leucina (LRRK2) es el factor de riesgo genético más común para la enfermedad de Parkinson.

LRRK2 es una proteína grande que consta de 2527 aminoácidos que incluyen múltiples dominios. Contiene dominios quinasa y GTPasa, y algunos dominios de interacción proteína-proteína, como: anquirina (ANK), repetición rica en leucina (LRR), ROC y WD40. Se cree que el aumento de la actividad de la quinasa LRRK2 altera la función lisosomal y puede contribuir a la enfermedad de Parkinson, encontró el estudio. Las mutaciones de LRRK2 representan el 4-5% de la enfermedad de Parkinson familiar y el 1-2% de la enfermedad de Parkinson esporádica. Por lo tanto, la inhibición de LRRK2 puede ser un objetivo terapéutico modificador de la enfermedad prometedor en la enfermedad de Parkinson.

Las mutaciones específicas de LRRK2 aumentan la actividad de la quinasa, lo que lleva a la fosforilación de las Rab GTPasas, lo que a su vez conduce a la disfunción lisosomal y a la patología asociada a la enfermedad de Parkinson. También se observó un aumento de la actividad de LRRK2 y pRab independiente del estado de mutación de LRRK2 en pacientes con enfermedad de Parkinson. En el modelo de la enfermedad de Parkinson, la inhibición de LRRK2 puede restaurar la función de los lisosomas y es eficaz para pacientes con y sin mutaciones del gen LRRK2.

Las mutaciones en LRRK2 ocurren principalmente en los dominios GTPasa y cinasa, lo que da como resultado un aumento de la actividad de la cinasa y la autofosforilación. Hasta la fecha, se ha identificado una gran cantidad de mutaciones de LRRK2 asociadas a la enfermedad, entre las cuales se han implicado cinco mutaciones sin sentido (R1441C, R1441G, Y1699C, G2019S e I2020T) en la patogenia de la EP. Se han realizado amplios esfuerzos de descubrimiento de fármacos para desarrollar inhibidores de LRRK2, en particular inhibidores de quinasa de sitio activo competitivos con ATP.

Ideas innovadoras para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Figura 1. Dominios y mutaciones de LRRK2.

Los inhibidores de la quinasa LRRK2 informados actualmente incluyen LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684, GNE-7915, HG-10-102-01, MLi-2, PF-06447475, DNL201 y DNL151, etc., entre los que DNL201 y DNL151 han entrado en la práctica clínica. LRRK2-IN-1 es el primer inhibidor selectivo informado de la quinasa LRRK2.

Estos inhibidores son todos inhibidores de la cinasa tipo 1 competitivos con ATP que se unen a una conformación que cierra el LRRK2 activo. Sin embargo, estos inhibidores conducen a la desfosforilación de Ser935 que causa efectos adversos en los pacientes tratados, como la interferencia con el tráfico de vesículas celulares, y puede provocar efectos secundarios indeseables observados en el pulmón y el riñón. Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar nuevas estrategias para reemplazar la focalización de LRRK2. La tecnología PROTAC es una nueva tecnología de investigación y desarrollo de fármacos que ha estado muy de moda en los últimos años. Consta de tres partes, una parte es el inhibidor de la proteína objetivo, la otra parte es el inhibidor de la ligasa E3 y la parte central está conectada por diferentes cadenas de enlace. En comparación con los inhibidores de moléculas pequeñas tradicionales, tiene las ventajas de poder dirigirse a objetivos no farmacológicos, alta selectividad y alta actividad. Los PROTAC no son solo un paradigma emergente de descubrimiento de fármacos, sino que también proporcionan nuevas herramientas químicas para la identificación y validación de objetivos y para descifrar la biología del objetivo. A través de la tecnología PROTAC, los científicos sintetizaron un complejo-XL01126 basado en el inhibidor LRRK2 HG-10-102-01 vinculado a diferentes ligandos de ligasa E3 (incluidos VHL, CRBN y cIAP). A través de su optimización y evaluación, se descubrió que XL01126 sirve como una sonda degradadora adecuada para estudiar las funciones no catalíticas y de andamiaje de LRRK2 in vitro e in vivo, y proporciona un atractivo punto de partida para el desarrollo de fármacos en el futuro.

A medida que el envejecimiento se vuelve cada vez más grave, más y más pacientes con la enfermedad de Parkinson atraen cada vez más la atención de la gente. En la actualidad, no hay buenos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en el mercado, por lo que los inhibidores de LRRK2 y PROTAC que se desarrollan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson merecen una investigación profunda, y se cree que habrá avances importantes en el futuro cercano.

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