El disparate amoral de la selección de embriones de Orquídea

Si aún no has oído hablar de Clubhouse… bueno, es el último unicornio de Silicon Valleyy la nuevo y popular espacio de chat para líderes de opinión. Escuché sobre esto por primera vez hace unos meses, y amablemente me ofrecieron una invitación (¡Club house es solo para invitados!) para que pudiera explorar de qué se trata. Clubhouse es una aplicación para redes sociales basadas en audio, y el contenido es, por lo que puedo decir, una bolsa mixta. He escuchado un puñado de conversaciones alojadas en la aplicación… los temas incluyen todo, desde bitcoin a miami. Fue interesante, a veces, escuchar los pensamientos y opiniones de algunos de los disertantes. Por otro lado, también hay muchas divagaciones superficiales en Clubhouse. Durante una conversación sobre genética, escuché a alguien postular que la biología tiene mucho que aprender de la industria de la moda. Esto fue entregado en un “estas escuchando algo profundo”, por alguien que claramente no sabía nada ni de biología ni de la industria de la moda, lo cual es una lástima, porque la industria de la moda es bastante interesante y no me sorprendería en absoluto si la biología tiene algo que aprender de ella. Desafortunadamente, nunca supe qué es eso.

Uno de los habituales de Clubhouse es Noor Siddiqui. Puede que no hayas oído hablar de ella; de hecho, ella es oficialmente «no notable». Es decir, ella tenía una página de Wikipedia pero era eliminado con el argumento de que no hay nada en ella que indique notoriedadque por supuesto es notable en sí mismo… una paradoja que dice más sobre la vigilancia de Wikipedia que sobre Siddiqui (Russell 1903, Lit 2021). En cualquier caso, Siddiqui fue recientemente parte de una conversación de Clubhouse sobre “convergencia de la genómica y la tecnología reproductiva” junto a Carlos Bustamante (asesor de ADN Luna basado en criptomonedas y pronto será profesor de tecnología empresarial en la Universidad de Miami) y Balaji Srinivasan (inversionista y emprendedor ángel de bitcoin). Da la casualidad de que Siddiqui es el CEO de una startup llamada “Salud de las orquídeas“, en el “espacio” de la genómica y la tecnología reproductiva. La empresa promete para aprovechar la «genética de poblaciones, el modelado estadístico, las tecnologías reproductivas y los últimos avances en ciencia genómica» para «dar a los padres la opción de reducir el riesgo genético de un futuro hijo mediante la creación de embriones a través de la FIV y la implantación de embriones en el orden que puede reducir el riesgo de enfermedad .” Este “producto” será disponible a finales de este año. Bustamante y Srinivasan son tempranos”operadores e inversores” en el emprendimiento.

Orchid no es la primera startup de Siddiqui. Si bien no tiene una página de Wikipedia, sí tiene una sitio web donde se jacta de haber sido (brevemente) becaria de Thiel y, junto con su hermana, iniciar una empresa como un joven. Aparentemente, la idea de la puesta en marcha (que existió brevemente) era ayudar a la ahora extinta comercialmente Google vidrio ganar aceptación llevando el dispositivo a la industria médica. Según Siddiqui, Orchid tampoco es su primera incursión en el modelado estadístico o la genómica. Ella señala en su sitio web que hizo «investigación de inteligencia artificial y genómica», específicamente sobre «aprendizaje profundo para genómica». Tal formación y experiencia podrían haber sido de gran utilidad, pero…

Puntuaciones de riesgo poligénico y selección de embriones poligénicos

Orchid Health afirma que «protegerá a su bebé de forma segura y natural de las enfermedades que existen en su familia» (el eslogan «tenga bebés sanos» se muestra de manera destacada en el sitio web de la empresa). La forma en que hará esto es utilizar «avances en aprendizaje automático e inteligencia artificial” para examinar los embriones creados a través de la fertilización in vitro (FIV) para “cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedad cardíaca, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, esquizofrenia y Alzheimer“. Lo que esto significa en términos sencillos (de un genetista estadístico) es que Orchid planea utilizar puntajes de riesgo poligénico derivados de estudios de asociación de todo el genoma para realizar una selección de embriones poligénicos para enfermedades complejas. Esto se puede desglosar fácilmente porque es una proposición bastante simple, aunque está lejos de ser trivial: la genética estadística involucrada es profunda y complicada.

Primero un trastorno de un solo gen es un problema de salud que es causado por una sola mutación en el genoma. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la enfermedad de Tay-Sachs, la anemia de células falciformes, la enfermedad de Huntington, la distrofia muscular de Duchenne y muchas otras enfermedades. Una “enfermedad compleja”, también llamada enfermedad multifactoriales una enfermedad que tiene un componente genético, pero que involucra múltiples genes, es decir, es no es un trastorno de un solo gen. Fundamentalmente, las enfermedades complejas pueden implicar efectos de factores ambientales, cuyo papel en la causa de la enfermedad puede depender de la composición genética de un individuo. La lista de enfermedades en el sitio web de Orchid, que incluye cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedad cardíaca, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer, son ejemplos de enfermedades complejas (multifactoriales).

Para identificar los genes que asociado con una enfermedad compleja, los investigadores realizan estudios de asociación del genoma completo (GWAS). En tales estudios, los investigadores normalmente analizan varios millones de sitios genómicos en un gran número de individuos con y sin una enfermedad (solían ser miles de individuos, hoy en día cientos de miles o millones) y realizan regresiones para evaluar el efecto marginal en cada locus. Puse en cursiva la palabra asociado anterior, porque los estudios de asociación del genoma completo no apuntan, por sí mismos, a loci genómicos que causan enfermedades. Más bien, producen, como resultado, listas de loci genómicos que tienen diversos grados de asociación con la enfermedad o el rasgo de interés.

Puntuaciones de riesgo poligénico (PRS), que el Instituto Broad afirma haber descubierto (narrador: no se descubrieron en el Instituto Broad), son una forma de combinar los múltiples loci genéticos asociados con una enfermedad compleja de un GWAS. Específicamente, una SRP sombreros} para una enfermedad compleja está dada por

hat = sum_^m X_j hat_j,

donde termina la suma metro diferentes loci genéticos, el X_j son marcadores genéticos codificados para un individuo en el metro lugares, y el hat_j son ponderaciones basadas en los efectos marginales derivados de un GWAS. El concepto de una ERP es sencillo, pero los detalles son complicados, en algunos casos sutiles y generalmente no triviales. Existe un debate sobre cuántos loci genómicos se deben usar para calcular una puntuación de riesgo poligénico dado que la gran mayoría de los efectos marginales están muy cerca de cero (Janssens 2019), mucha investigación en curso sobre cómo establecer los pesos para tener en cuenta problemas como el sesgo causado por desequilibrio de ligamiento (Vilhjálmsson et al. 2015, Shin et al. 2017, Newcombe et al. 2019, Ge et al. 2019, Lloyd-Jones et al. 2019, Pattee y Pan 2020, Canción et al. 2020), y debates continuos sobre la ética del uso de puntajes de riesgo poligénico en la clínica (Lewis y verde 2021).

Si bien gran parte de la discusión sobre las aplicaciones de PRS se centra en aplicaciones como la determinación de la frecuencia de las pruebas de diagnóstico (Wald y viejo 2019), la selección de embriones poligénicos (PES) postula que las puntuaciones de riesgo poligénico deben llevarse un paso más allá y evaluarse para los embriones que se utilizarán como base para descartar o seleccionar embriones específicos para la implantación de fertilización in vitro. La idea ha sido ampliamente criticada y criticada (Karavani et al. 2019). Se ha descrito como poco ético, moralmente repugnante, y muchos han expresado su preocupación por su uso para la eugenesia. Detrás de estas críticas está el hecho de que los problemas técnicos con PES que usan PRS son múltiples.

Pobre penetrancia

El término «penetrancia” para una enfermedad se refiere a la proporción de individuos con una variante genética particular que tienen la enfermedad. Muchos trastornos de un solo gen tienen niveles muy altos penetrancia Por ejemplo, la mutación F508del en el gen CFTR es 100% penetrante para la fibrosis quística. Es decir, el 100% de las personas que son homocigotas para esta variante, es decir, que ambas copias de su ADN tienen una deleción del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de su gen CFTR, tendrán fibrosis quística. La gran mayoría de las variantes asociadas a enfermedades complejas tienen una penetrancia muy baja. Por ejemplo, en la esquizofrenia, la penetración de “alto riesgo” de novo Se encontró que las variantes del número de copias (en las que hay copias variables de ADN en un loci genómico) oscilan entre el 2 % y el 7,4 % (Vassos et al 2010). La baja penetrancia en un gran número de variantes para enfermedades complejas fue precisamente la razón fundamental para desarrollar puntajes de riesgo poligénico en primer lugar, con la idea de que, si bien las variantes individuales producen efectos pequeños, tal vez en combinación (lineal) pueden tener más poder predictivo. Si bien es cierto que la combinación de variantes produce más poder predictivo para enfermedades complejas, desafortunadamente la precisión es, en términos absolutos, muy baja.

La razón del bajo poder predictivo de PRS se explica bien en (Wald y viejo 2020) y se ilustra para la enfermedad de las arterias coronarias (CAD) en (Rotter y Lin 2020):

El problema es que, si bien la distribución de la puntuación de riesgo poligénico puede cambiar para las personas con una enfermedad, y si bien este cambio puede ser estadísticamente significativo, lo que resulta en grandes razones de probabilidad, es decir, mucho más altas. pariente riesgo para los individuos con una PRS más alta, la proporción de individuos en la cola de las distribuciones que desarrollarán o no la enfermedad afectará en gran medida el poder predictivo de la PRS. Por ejemplo, Wald y Old señalan que PRS para CAD de (Khera et al. 2018) conferirá una tasa de detección de solo el 15 % con una tasa de falsos positivos del 5 %. Con una tasa de falsos positivos del 3 %, la tasa de detección sería solo del 10 %. Esto es visible en la figura anterior, donde está claro que el control de la derecha falsa positiva (es decir, el umbral en el extremo derecho con una puntuación PRS alta) filtrará a muchos (la mayoría) de los individuos afectados. El mismo tema se plantea en la excelente reseña sobre PSA de (Lázaro-Muñoz et al. 2020). Los autores explican que «incluso si una PRS en el decil superior para la esquizofrenia confiriera un riesgo casi cinco veces mayor para un embrión dado, esto aún generaría una probabilidad de >95% de no desarrollar el trastorno». Vale la pena señalar en este contexto, que enfermedades como la esquizofrenia ni siquiera están bien definidas fenotípicamente (Mølstrøm et al. 2020), que es otro asunto complejo que es demasiado complicado para entrar en detalles aquí.

En un tuit reciente, Siddiqui describe la concepción natural como una lotería genética, y sugiere que Orchid Health, al realizar PES, puede inclinar las probabilidades a favor de los clientes. Para hacerlo, la tasa de falsos positivos debe ser baja, o de lo contrario se descartarán demasiados embriones. Pero una sensibilidad del 15 % es muy problemática teniendo en cuenta los riesgos inherentes a la FIV en primer lugar (Kamphuis et al. 2014):

Para ser concretos, una razón de probabilidad de 2,8 para la parálisis cerebral debe equilibrarse con el hecho de que en Khera et al. En el estudio, solo el 8 % de las personas tenían una razón de probabilidad > 3,0 para CAD. Otras enfermedades son incluso peores, en este sentido, que la CAD. En la fibrilación auricular (una de las enfermedades en la lista de Orchid Health), solo el 9,3% de las personas en el 0,44% superior de la PRS de fibrilación auricular en realidad tenían fibrilación auricular (Choi et al 2019). A medida que uno comienza a pensar detenidamente sobre los aspectos prácticos y las ventajas y desventajas de realizar PES, también entran en juego otros problemas que resultan de la baja penetración de variantes complejas de la enfermedad. (Lencz et al. 2020) examinan estas compensaciones en detalle y concluyen que “el rendimiento diferencial de los PSA en las estrategias de selección y las métricas de reducción de riesgos puede ser difícil de comunicar a las parejas que buscan tecnologías de reproducción asistida… Se espera que estas dificultades exacerben los ya profundos problemas éticos planteados por los PES… que incluyen la estigmatización, la autonomía (incluida la «sobrecarga de opciones» y la equidad. Además, el siempre presente espectro de la eugenesia puede ser especialmente destacado en el contexto de la estrategia LRP (priorización del riesgo más bajo). para deliberaciones urgentes entre las partes interesadas clave (incluidos investigadores, médicos y pacientes) para abordar la gobernanza de los SPE y para el desarrollo de declaraciones de políticas por parte de las sociedades profesionales”.

pleiotropía predicamentos

Recuerdo una conversación que tuve con nicolas bray hace varios años, poco después del emocionante descubrimiento de CRISPR/Cas9 para la edición del genoma, sobre las implicaciones de la tecnología para mejorar la salud humana. Nick señaló que el desarrollo de la genómica había sido curiosamente «al revés». Hace treinta años, cuando la secuenciación del genoma humano comenzaba en serio, la esperanza era que, con la secuencia disponible, pudiéramos comenzar a descubrir la función de los genes, e incluso los pares de bases individuales en el genoma. En el momento, el proyecto del genoma humano fue catalogado como poder “ayudar a los científicos a buscar genes asociados con enfermedades humanas” y se imaginó que “una mayor comprensión de los errores genéticos que causan enfermedades debería allanar el camino para nuevas estrategias en el diagnóstico, la terapia y la prevención de enfermedades”. En cambio, lo que sucedió es que la tecnología de edición del genoma llegó mucho antes de que tengamos idea de lo que hace la gran mayoría del genoma, y ​​mucho menos de las implicaciones de las ediciones. Del mismo modo, mientras que el acoplamiento de la FIV y la secuenciación del genoma hace posible seleccionar embriones en función de las variantes genéticas en la actualidad, la realidad es que no tenemos idea de cómo funciona el genoma, o qué hacen realmente la gran mayoría de los genes o variantes.

Una cosa que se sabe sobre el genoma es que está repleto de pleiotropía. Esta es la jerga de la genética estadística por el hecho de que la variación en un solo locus en el genoma puede afectar a muchos rasgos simultáneamente. Mientras que uno podría pensar ingenuamente que hay distintos genes que afectan los rasgos individuales, en realidad el genoma es una red compleja de interacciones entre sus partes constituyentes, lo que lleva a una extensa pleiotropía. En algunos casos, la pleiotropía puede ser antagonista, lo que significa que una variante genómica puede ser simultáneamente dañina y beneficiosa. Un ejemplo famoso de esto es la mutación del gen de la globina beta que confiere resistencia a la malaria a los heterocigotos (individuos con solo una de sus copias de ADN que porta la mutación) y anemia de células falciformes a los homocigotos (individuos con ambas copias de su ADN que portan la mutación) .

En el caso de enfermedades complejas, realmente no sabemos lo suficiente, ni nada, sobre el genoma para poder evaluar verdaderamente los riesgos (o beneficios) de la pleiotropía. Pero ya hay algunas preocupaciones. Por ejemplo, los genes HLA de clase II están asociados con la diabetes tipo I y la diabetes tipo 2 no tratada con insulina (Jacobi et al 2020), enfermedad de Parkinson (p. ej. James y Georgopolous 2020que también describe una asociación con la demencia) y el Alzheimer (Wang y Xing 2020). PES que da como resultado la selección contra las variantes asociadas con estas enfermedades muy bien podría conducir a la susceptibilidad de la población a las enfermedades infecciosas. Dicho esto, vale la pena repetir que no sabemos realmente si el peligro es grave, porque no tenemos idea de qué hace la gran mayoría del genoma, ni la naturaleza de la pleiotropía antagónica presente en él. Es casi seguro que al seleccionar un rasgo de acuerdo con PRS, los embriones también serán seleccionados por una gran cantidad de otros rasgos desconocidos.

Por lo tanto, lo que se puede decir es que mientras Orchid Health está tratando de convencer a los clientes potenciales de que no “tirar los dados“, al ignorar las complejidades de la pleiotropía y sus implicaciones para la selección de embriones, lo que la empresa está haciendo en realidad es tirando los dados para sus clientes (por una tarifa).

Problemas de población

Uno de Puntos de venta de Orchid Health es que, a diferencia de otras pruebas que «observan el 2 % del genoma de un solo socio… Orchid secuencia el 100 % de los genomas de ambos socios», lo que da como resultado «6 mil millones de puntos de datos». Esto se refiere al «informe de parejas», que es una especie de producto complementario a la detección de embriones poligénicos. El informe de parejas se ensambla utilizando los genomas secuenciados de los padres para simular los genomas de los bebés potenciales, cada uno de los cuales se evalúa para PRS para proporcionar una variedad de predicciones de enfermedades (basadas en PRS) para los hijos potenciales de la pareja. Secuenciar un genoma completo es mucho más costoso que solo evaluar los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en un panel. Esa puede ser una de las razones por las que la mayor parte de la genética directa al consumidor se basa en paneles de polimorfismo en lugar de secuenciación. Hay otra: la gran mayoría de la variación en el genoma ocurre en un momento conocido. sitios polimórficos (hay algunos millones de los aproximadamente 3 mil millones de pares de bases en el genoma), y en la medida en que una variante pueda asociarse con una enfermedad, es probable que una variante común vecina, que se heredará junto con la causal, puede servir como proxy. Hay variantes raras que se ha demostrado que se asocian con la enfermedad, pero si explican o no una gran fracción de la carga de la enfermedad (genética) sigue siendo una pregunta abierta.Joven 2019). Entonces, ¿qué tiene Siddiqui, que promociona los beneficios de la secuenciación del genoma completo en una entrevista recientedescubrió que otros como 23andme se han perdido?

Resulta que la secuenciación del genoma completo tiene valor para el análisis de puntuación de riesgo poligénico, pero lo es cuando se realizan los estudios de asociación de todo el genoma en los que se basa la PRS. La razón es un poco sutil y tiene que ver con las diferencias genéticas entre las poblaciones. En concreto, como se explica en (De La Vega y Bustamante, 2018), las variantes que se asocian con una enfermedad en una población pueden ser diferentes de las variantes que se asocian con la enfermedad en otra población, y la secuenciación del genoma completo entre poblaciones puede ayudar a mitigar los sesgos que resultan cuando se restringe a paneles de SNP. Desafortunadamente, como señalan De La Vega y Bustamante, la secuenciación del genoma completo para GWAS “aumentaría los costos en órdenes de magnitud”. En cualquier caso, el valor de la secuenciación del genoma completo para PRS radica principalmente en la identificación de variantes relevantes, no en la evaluación del riesgo en los individuos.

Lamentablemente, el problema de la estructura de la población que afecta a la PRS trasciende las consideraciones sobre la secuenciación del genoma completo. (Curtís 2018) muestra que la PRS para la esquizofrenia está más fuertemente asociada con la ascendencia que con la enfermedad. Específicamente, muestra que “La PRS para la esquizofrenia varió significativamente entre los grupos ancestrales y fue mucho más alta en los sujetos HapMap africanos que en los europeos. La diferencia media entre estos grupos fue 10 veces mayor que la diferencia media entre los casos y controles de esquizofrenia europeos. Las distribuciones de puntajes para temas africanos y europeos apenas se superponen”. La figura del artículo de Curtis que muestra la distribución de PRS para la esquizofrenia entre las poblaciones se muestra a continuación (los códigos de tres letras en la parte inferior son abreviaturas para diferentes grupos de población; CEU significa europeos del norte de Utah y es el más bajo).

La dependencia de PRS de la población es un problema que se ve agravado por un problema general con GWAS, a saber, que los europeos y las personas de ascendencia europea han sido significativamente sobremuestreados en GWAS. Además, incluso dentro de un solo grupo de ascendencia, la precisión de la predicción de PRS puede depender de factores de confusión como el estatus socioeconómico (Mostafavi et al. 2020). En términos prácticos, las implicaciones para los PSA son más que preocupantes. Los puntajes de PRS en los informes de los clientes de Orchid Health pueden ser inexactos o sin sentido debido no solo a los antecedentes genéticos o mezcla de los padres involucrados, sino también otros factores no contabilizados. La selección de embriones sobre la base de dichos datos se vuelve peor que simplemente tirar los dados, ya que puede tener consecuencias no deseadas en los genomas de los embriones seleccionados. (Martín et al. 2019) muestran inequívocamente que el uso clínico de puntuaciones de riesgo poligénico puede exacerbar las disparidades en la salud.

patetismo de la gente

El hecho de que los empresarios de Silicon Valley se suban a bordo de una empresa técnicamente incoherente y estén dispuestos a dejar de lado serias preocupaciones éticas y morales no es muy sorprendente. Ver, por ejemplo Theranos, que contó con el apoyo de sus inversores a pesar de las preocupaciones planteadas sobre los fundamentos técnicos de la empresa. Después de historia critica apareció en el Wall Street Journal, la compañía emitió una declaración que

“[Bad stories]…venga cuando amenace con cambiar las cosas, sembrado por intereses arraigados que harán cualquier cosa para evitar el cambio, pero al final nada nos disuadirá de hacer que nuestras pruebas sean las mejores y de la más alta integridad para las personas a las que servimos, y continuar luchar por un cambio transformador en el cuidado de la salud”.

Mientras esto molestó a algunos inversores en ese momento, muchos mantuvieron el rumbo por un tiempo más. Siddiqui usa un lenguaje similar, haciendo caso omiso de las críticas al quejarse del paternalismo en la industria del cuidado de la salud y la vigilancia, mientras que declarando que

“Estamos en una era de cambios sísmicos en biotecnología: la capacidad de secuenciar genomas, la capacidad de editar genomas y ahora la capacidad sin precedentes de afectar la salud de un futuro niño”.

Sus inversores, muchos de los cuales se enriquecieron con el comercio de criptomonedas o bitcoin, la animan. Uno de sus inversores es Brian Armstrong, CEO de CoinbaseQuien cree «[Orchid is] un paso hacia donde necesitamos ir en medicina.“Creo que puedo entender algunos de los incentivos de ego y dinero de Silicon Valley que impulsan tal sentimiento. Pero una cosa que me decepciona es que los científicos que personalmente tenía en alta estima, como Jan Liphardt (profesor asociado de Bioingeniería en Stanford) que está en el junta asesora cientifica y Carlos Bustamante (coautor del artículo sobre sesgos asociados a la estructura de la población en PRS mencionado anteriormente), quien es inversionista en Orchid Health, se han asociado con la empresa. También es muy inquietante que Anne Wojcicki, directora ejecutiva de 23andme, cuyo equipo de genetistas estadísticos comprende las sutilezas de la PRS, siguiera adelante e invirtiera en la empresa.

Conclusión

La selección de embriones poligénicos de Orchid Health, que ofrecerá más adelante este año, es poco ética y moralmente repugnante. Mi sugerencia es pensar dos veces antes enviándoles tres años de declaraciones de impuestos para tratar de obtener un descuento en su producto.



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