El descubrimiento sobre las ‘ampollas’ de la membrana celular podría conducir a nuevas formas de combatir el melanoma

3 de marzo de 2023

Las protuberancias de la membrana celular llamadas ampollas que típicamente significan el final de la vida de las células sanas hacen lo contrario para las células de melanoma, activando procesos en estas células que las ayudan a sobrevivir y propagarse, sugiere un estudio de UT Southwestern. Los hallazgos, publicados en Naturalezapodría conducir a nuevas formas de combatir el melanoma y potencialmente una amplia gama de otros tipos de cáncer.

Nuestro viejo adagio en biología es que la forma sigue a la función. Pero aquí, le estamos dando la vuelta a ese concepto. Al cambiar la forma, estamos mostrando que puedes cambiar los procesos químicos dentro de la célula que controlan sus funciones”.

Gaudenz Danuser, Ph.D., Presidente del Departamento de Bioinformática de Lyda Hill y Profesor de Biología Celular en UTSW

El Dr. Danuser codirigió el estudio con Andrew D. Weems, Ph.D., Instructor de Bioinformática y en el laboratorio de Danuser.

El Dr. Weems explicó que las células sanas que se separan de los tejidos más grandes enfrentan una muerte casi segura a través de un proceso llamado anoikis, a menos que puedan volver a unirse en cuestión de horas. Sin embargo, una característica distintiva de las células malignas es su capacidad para permanecer vivas indefinidamente una vez que se separan del tejido tumoral, lo que les permite sobrevivir y migrar a otras partes del cuerpo para formar tumores metastásicos. Mientras se separan, forman ampollas indefinidamente, mientras que las células sanas pueden formar ampollas solo durante aproximadamente una hora después de separarse de su tejido de origen.

Investigaciones anteriores en el laboratorio de Danuser han demostrado que las vesículas recolectan proteínas que pueden fomentar la supervivencia celular en condiciones de estrés. Pero se desconoce si estas proteínas ayudan a las células cancerosas a evitar los anoikis y cómo estas proteínas están contenidas en las vesículas.

Estas investigaciones mostraron que las vesículas atrajeron a una familia de proteínas conocidas como septinas, que son atraídas hacia áreas de gran curvatura de la membrana celular como las que se encuentran en las vesículas y forman andamios moleculares que proporcionan un marco para que las proteínas interactúen. Aquí, dijo el Dr. Weems, los andamios de septina contenían proteínas Ras, que regulan la supervivencia celular y están mutadas en aproximadamente una quinta parte de todos los cánceres.

Cuando los investigadores trataron las células de melanoma con un compuesto que inhibe las septinas, llamado forclorfenuron (FCF), las septinas ya no podían armar las proteínas Ras, lo que resultó en una incapacidad de las células para mantener las reacciones químicas que las mantenían con vida. Por lo tanto, morían cuando se separaban de otras células, lo que es idéntico al destino de las células sanas. Por el contrario, cuando introdujeron mutaciones que causaron que las células sanas formaran ampollas durante más tiempo de lo normal, estas células se volvieron tan resistentes a la anoikis como las células cancerosas, a pesar de que estas células no albergaban mutaciones cancerosas de Ras.

“Estos hallazgos muestran que las ‘llamadas’ mutaciones oncogénicas por sí solas no son suficientes para impulsar las funciones del cáncer, pero que pueden depender de configuraciones celulares específicas para hacerlo”, dijo el Dr. Danuser, miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Centro en UTSW y Becario del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT). “Por otro lado, la promoción de estas configuraciones celulares por sí sola puede permitir funciones generadoras de cáncer en células perfectamente sanas sin mutaciones. Esto ofrece una perspectiva fundamentalmente nueva del desarrollo del cáncer”.

El Dr. Weems dijo que los investigadores han intentado durante décadas inhibir la actividad de Ras sin éxito. Ras en sí mismo se considera no farmacable debido a su peculiar estructura molecular. Añadió que al centrarse en los septinos en su lugar, los investigadores podrían lograr el mismo objetivo, eliminar la capacidad de las células cancerosas para resistir los anoikis y potencialmente hacerlas más vulnerables a otros tratamientos como la quimioterapia, la radiación o la inmunoterapia.

“FCF se ha utilizado como un químico agrícola en los EE. UU. durante casi 20 años, y los datos de la Agencia de Protección Ambiental sugieren una baja toxicidad para los humanos”, dijo el Dr. Weems. “Este compuesto inhibidor de la septina y sus derivados químicos podrían ser candidatos prometedores para nuevas terapias contra el cáncer”.

El Dr. Danuser ocupa la Cátedra Distinguida Patrick E. Haggerty en Ciencias Biomédicas Básicas. El Dr. Weems es miembro del Fondo Conmemorativo de Jane Coffin Childs.

Otros investigadores de UTSW que participaron en este estudio incluyen a Erik S. Welf, Meghan K. Driscoll, Felix Zhou, Hanieh Mazloom-Farsibaf, Bo-Jui Chang, Vasanth S. Murali, Gabriel M. Gihana, Byron G. Weiss, Joseph Chi, Divya Rajendran, Kevin M. Dean y Reto Fiolka.

Este estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R35 GM136428) y The Welch Foundation (I-1840-20200401).

La Junta de Regentes del Sistema de la Universidad de Texas solicitó una patente sobre la orientación terapéutica de septinas y ampollas, que se basó en parte en los datos de este estudio. Dres. Danuser y Weems, junto con los Dres. Welf y Driscoll, son nombrados como inventores.