Desafíos en el desarrollo de vacunas contra la malaria

Introducción

La malaria es causada por la infección con parásitos Plasmodium. Plasmodium pertenece a los eucariotas unicelulares, y el Plasmodium que infecta el cuerpo humano comprende principalmente 5 tipos: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale y Plasmodium knowlesi. Entre ellos, Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax son los más extendidos en el área epidémica mundial, y Plasmodium falciparum es la especie más importante que causa la muerte de pacientes con malaria. El ciclo de vida de Plasmodium es complejo e incluye principalmente tres etapas: etapa infrarroja, etapa interna roja y etapa de mosquito. Entre ellos, tanto la etapa interna roja como la etapa infrarroja de Plasmodium llevan a cabo el desarrollo asexual y la reproducción en el cuerpo humano, mientras que la etapa de mosquito lleva a cabo la reproducción sexual y la proliferación y desarrollo de esporas en los mosquitos Anopheles. Para controlar y eliminar la malaria, las vacunas candidatas correspondientes están diseñadas principalmente para las tres etapas del ciclo de vida de Plasmodium, con el fin de bloquear el ciclo de vida de Plasmodium de múltiples enlaces. La fase infrarroja es la etapa inicial de la infección por el parásito de la malaria, y también es el período principal que conduce a la recurrencia de la malaria. Bloquear el desarrollo de los parásitos de la malaria en la fase infrarroja puede controlar la infección y el resurgimiento de los parásitos de la malaria desde la fuente. Por lo tanto, la vacuna en fase infrarroja también se denomina preventiva contra la malaria; las vacunas de fase roja reducen principalmente la morbimortalidad clínica, por lo que también se denominan vacunas terapéuticas contra la malaria; Las vacunas en fase de mosquito bloquean principalmente la transmisión de los parásitos de la malaria, por lo que también se denominan vacunas que bloquean la transmisión.

Según el sitio web oficial de ensayos clínicos de los Institutos Nacionales de Salud, en los últimos 20 años, alrededor de 10 solicitudes de vacunas candidatas contra la malaria han ingresado a ensayos clínicos cada año. Entre ellas, las vacunas de subunidades de la etapa infrarroja, las vacunas de Plasmodium atenuadas con esporozoitos y las vacunas candidatas bloqueadoras de la transmisión dirigidas a la etapa de mosquito son la mayoría, mientras que las vacunas candidatas a la malaria en etapa roja registradas para ensayos clínicos han mostrado una tendencia significativa a la baja. En los últimos 20 años, se puede observar que el desarrollo de vacunas contra la malaria ha pasado gradualmente de la terapéutica a la prevención y el bloqueo de la transmisión, con el fin de lograr el objetivo final de controlar y eliminar la malaria a escala mundial. Plasmodium vivax no solo está muy extendido en el sudeste asiático, sino que también es la principal causa de la recurrencia de la malaria, que es uno de los mayores obstáculos para la eliminación de la malaria. Menos vacunas candidatas contra P. vivax que contra P. falciparum han entrado en ensayos clínicos. Los resultados de la infección humana controlable con Plasmodium falciparum mostraron que la vacuna de esporozoitos atenuados contra Plasmodium falciparum puede proporcionar una eficacia de protección del 80 % al 100 %, pero la eficacia de protección cayó por debajo del 60 % después de un año, y la eficacia de protección de la prueba de campo la eficiencia rara vez supera el 50%.

Problemas clave que enfrenta el desarrollo de vacunas contra la malaria

Es bien sabido que el desarrollo de una vacuna eficaz contra la malaria es el medio más eficaz para el control y la eliminación definitivos de la malaria. Aunque se han hecho algunos avances en el desarrollo de vacunas contra la malaria, todavía queda un largo camino por recorrer antes de desarrollar con éxito vacunas efectivas contra la malaria. Por lo tanto, es necesario resolver los principales cuellos de botella técnicos y teóricos que enfrenta el desarrollo de vacunas efectivas contra la malaria desde la perspectiva de la biología e inmunología únicas de Plasmodium. Después de peinar, se encontró que hay tres problemas principales en el desarrollo de vacunas contra la malaria: 1. Las características biológicas únicas de los parásitos de la malaria; 2. El mecanismo inmunitario protector de las vacunas contra la malaria aún no está claro; 3. Existen múltiples estrategias de supresión inmune y escape en los parásitos de la malaria.

Figura 1. Desarrollo de vacunas contra la malaria: desafíos persistentes.

Las características biológicas únicas de Plasmodium

Plasmodium es un organismo complejo con múltiples fases

Plasmodium es un eucariota unicelular, y su complejidad es mucho mayor que la de las bacterias y los virus. Los resultados de la secuenciación del genoma de Plasmodium predicen que contiene alrededor de 5 300 proteínas. Por lo tanto, el espectro de respuesta inmunitaria inducida por las vacunas antipalúdicas de subunidades existentes basadas en uno o varios antígenos protectores es relativamente estrecho y, en teoría, es difícil inducir una buena inmunidad protectora. Además, a diferencia de las bacterias y los virus, Plasmodium no solo tiene la capacidad de proliferar en ciertas etapas, sino que, lo que es más importante, también tiene las características de desarrollo. La etapa infrarroja, la etapa interna roja y la etapa de mosquito de Plasmodium, cada etapa contiene múltiples etapas; los antígenos de Plasmodium en cada etapa son bastante diferentes y existe una especificidad de etapa obvia. Se puede ver que una vacuna candidata contra una determinada etapa de Plasmodium generalmente no puede desempeñar un papel eficaz en otras etapas.

Características de la invasión de células huésped por Plasmodium

Las bacterias y los virus generalmente solo necesitan un único receptor/ligando para invadir con éxito las células huésped. Sin embargo, la invasión de células huésped por Plasmodium, incluidos los esporozoítos que invaden las células hepáticas y los merozoítos que invaden los eritrocitos, es un proceso de varios pasos, secuencial y estrechamente regulado. Pasa por cuatro pasos: adhesión inicial, localización y adhesión estrecha, formación de uniones estrechas e invasión de glóbulos rojos. Cada paso está mediado por diferentes moléculas emparejadas, y las etapas de localización y adhesión estrecha pueden estar mediadas por múltiples moléculas emparejadas. La adhesión mediada por diferentes familias de proteínas puede compensarse entre sí, es decir, el bloqueo de una de las vías no inhibe significativamente la invasión de Plasmodium. Bajo la acción de la presión de selección inmune del cuerpo, estas proteínas relacionadas con la invasión a menudo muestran un alto polimorfismo entre diferentes cepas geográficas. Además, todo el proceso de invasión es muy corto, con una duración de 30 a 60 segundos. Por lo tanto, hasta cierto punto, puede explicar por qué las vacunas de subunidades de eritrofase actuales que inducen anticuerpos contra estas proteínas de invasión humana no pueden inducir una inmunidad protectora ideal en el cuerpo. En términos relativos, el concepto de diseño de una vacuna eritrocitaria completa que induce respuestas de células T CD4+ contra antígenos intracelulares conservados de Plasmodium es más prometedor.

Se desconoce el mecanismo de inmunidad protectora de la vacuna contra la malaria

Esclarecer el mecanismo de protección inmune del huésped contra Plasmodium es un requisito previo para el desarrollo exitoso de vacunas contra la malaria. Gracias a los continuos esfuerzos de científicos de todo el mundo, se han logrado avances positivos en la investigación sobre el mecanismo de protección inmunitaria del huésped contra Plasmodium, pero aún quedan muchos problemas desconocidos por resolver. Por ejemplo, los pacientes en áreas endémicas de malaria generalmente no pueden obtener una respuesta inmune eficaz contra los esporozoitos y pueden infectarse recurrentemente con esporozoitos. Sin embargo, la irradiación o la inmunización con esporozoítos atenuados genéticamente pueden inducir al huésped a producir una protección inmunitaria completa contra los esporozoítos; Dado que los eritrocitos maduros no expresan moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I, durante mucho tiempo se ha creído que las células T CD8+ se consideran incapaces de reconocer y matar Plasmodium erythrostages. Sin embargo, estudios recientes han confirmado que las células T CD8+ activadas en pacientes con vivax pueden reconocer y dirigirse a los parásitos Plasmodium en los reticulocitos a través de la citotoxicidad; los ratones inmunizados con la vacuna de gusano completo en etapa eritroide inactivada no solo pueden resistir el ataque de Plasmodium en etapa eritrocitaria, sino que también las moléculas efectoras inmunitarias inducidas por ella pueden inhibir eficazmente el desarrollo de Plasmodium en etapa de mosquito.

Mecanismo de evasión inmune de Plasmodium

En la actualidad, los ensayos clínicos de infección humana controlada con Plasmodium falciparum han encontrado que la vacuna candidata a esporozoitos atenuados genéticamente (GAS) puede inducir una buena inmunidad protectora en voluntarios sin antecedentes de infección por Plasmodium. Sin embargo, los ensayos de campo encontraron que GAS no indujo una inmunidad protectora ideal en voluntarios en áreas endémicas de malaria. Las razones principales son las siguientes: 1. La inmunidad protectora de las vacunas de esporozoitos atenuados tiene especificidad de especie. La cepa de desafío de Plasmodium falciparum utilizada en el experimento de infección humana controlable con Plasmodium falciparum proviene de la misma fuente que la cepa de la vacuna, pero las cepas de Plasmodium en áreas endémicas de malaria son muy complicadas y existen diferencias entre ellas y las cepas derivadas de la vacuna. . 2. El estado nutricional de los voluntarios en áreas endémicas de malaria es relativamente pobre, generalmente acompañado de infección por helmintos. Se ha informado que la infección por helmintos puede inhibir la inmunidad protectora inducida por la vacuna contra la malaria en ratones inmunizados. 3. Los voluntarios en áreas endémicas de malaria han sido más o menos infectados con Plasmodium, lo que afecta la generación y el mantenimiento de la inmunidad protectora.