Craig Venter sobre el pasado de la genómica y el futuro de la medicina de precisión

9 de marzo de 2023 | Kevin Davies y Craig Venter se sentaron juntos para celebrar los treinta años de Molecular and Precision Med Tri-Con esta semana en San Diego el lunes por la noche. Davies—el editor fundador de Bio-IT Mundo, Genética de la Naturalezay más recientemente El Diario CRISPR así como autor de varios libros, realizó una visita guiada a la investigación y secuenciación del genoma humano desde 1991 con Venter ofreciendo comentarios en color en primera persona a lo largo del camino.

Craig Venter ha sido una fuerza impulsora de la genómica humana desde los primeros días. Davies destacó algunos de los hitos de su carrera, incluido el de 1991. Ciencia artículo sobre etiquetas de secuencia expresada (DOI: 10.1126/ciencia.2047873), el lanzamiento de Celera en 1998 y la portada de 2001 de Ciencia anunciando el primer genoma humano en publicado simultáneamente con el Consorcio Internacional del Genoma Humano (DOI: 10.1126/ciencia.1058040).

Por supuesto, Venter compartió muchas ideas sinceras a lo largo del camino, incluida su sugerencia totalmente altruista de que Francis Collins secuenciara el genoma del ratón porque Celera había progresado mucho en los genomas humanos. También recordó la “compleja tregua negociada diplomáticamente” para presentarse con Collins y el presidente Bill Clinton en la Casa Blanca en 2000. Venter lo calificó como un “momento de pragmatismo” que enfureció tanto a su equipo de Celera como a su esposa. “Lo mejor para el público y lo mejor para la ciencia era tener la tregua, aunque cualquiera que me conozca sabe que eso no está en mi naturaleza”.

Sin embargo, casi no asistió después de leer un borrador de los comentarios preparados por Tony Blair que sugerían que las empresas no deberían secuenciar genomas. En respuesta a las objeciones de Venter, “el asesor científico de la Casa Blanca dijo: ‘Me está pidiendo que cambie el discurso de un jefe de estado extranjero. No podemos hacer eso’”, recordó Venter. “Dije: ‘Bueno, si quieres que aparezca, lo harás’”. El discurso de Blair cambió.

Después de la fanfarria inicial, Venter fue clave para catalizar toda la amplitud del descubrimiento de la secuenciación, señaló Davies, con un Premio de tecnología genómica de $ 500,000 en 2003. “Solo sirvió principalmente como una llamada de atención para las personas de que la secuenciación apenas comenzaba. no había terminado. Tomó más o menos un año cambiar realmente el pensamiento de la gente, pero luego surgieron algunas tecnologías geniales”, dijo Venter.

Algoritmos como suero de la verdad

Si bien está feliz de recibir crédito por el primer ensamblaje del genoma humano publicado por Celera, Venter se reserva cualquier aplauso para un genoma “terminado”. El genoma se ha terminado, “tantas veces he perdido la pista”, bromeó. La tarea no estará terminada, desafió, hasta que cada uno de nosotros tenga su propio genoma diploide.

El propio genoma diploide de Venter se publicó, de forma anónima, en 2007 en PLOS Biología (https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050254). “Es la secuencia del genoma diploide más completa que se haya publicado”, dijo, pero “todavía tiene muchas lagunas y no tiene telómeros. Estaba usando ABI de lectura larga [Applied Biosystems] secuenciación en ese momento para que en realidad pudiera ensamblarse como un genoma diploide”.

A partir de ahí, Venter pasó a explorar la idea de un “genoma mínimo”, publicando un genoma bacteriano de 473 genes en 2016 (Ciencia, DOI: 10.1126/ciencia.aad6253) y luego cambió su enfoque a la metagenómica y sus esfuerzos de muestreo del océano.

Al principio de su trabajo en el Instituto de Investigación Genómica (TIGR), dijo Venter, recibió una muestra clínica de Noruega. Cuando se secuenció, la muestra se ensambló en dos genomas separados. “No importa lo que creas que tienes en el genoma… lo bueno de los algoritmos: secuenciará lo que sea que esté allí porque cada especie, cada organismo tiene una solución matemática única”, dijo Venter.

Ahora, con algoritmos de ensamblaje que actúan como “suero de la verdad”, Venter podría separar mezclas complejas de genomas. ¿Dónde aplicar esa capacidad? Un viaje en velero alrededor del mundo, por supuesto, recolectando 200 litros de agua de mar cada 200 millas más o menos y secuenciando todo. Venter relata esa aventura y sus descubrimientos, tanto científicos como diplomáticos, en su último libro: The Voyage of Sorcerer II: La expedición que desveló los secretos del microbioma del océanoque saldrá en septiembre de 2023.

Sin embargo, a pesar de todos sus esfuerzos pioneros en la secuenciación del genoma, Venter aboga por una inmersión profunda en el fenotipo para los avances reales de la medicina de precisión en la actualidad. Recientemente se le preguntó qué elegiría si le dieran a elegir entre una resonancia magnética de cuerpo entero y la secuenciación del genoma completo. Prácticamente, dijo, elegiría la resonancia magnética, aunque admitió que el futuro será una combinación de los dos.

Esa es la misión de Human Longevity, una empresa que lanzó en 2013 para construir la base de datos más completa del mundo sobre genotipos y fenotipos humanos, y luego someterla al aprendizaje automático para que pueda ayudar a desarrollar nuevas formas de combatir las enfermedades asociadas con el envejecimiento. Venter forma parte del consejo asesor científico de Human Longevity ahora, y fue un defensor activo del enfoque genoma + fenoma durante la sesión de preguntas y respuestas que siguió a su conversación con Davies.

Los clientes de Human Longevity creen que están sanos, enfatizó Venter; no es un servicio de salud para los que ya están enfermos. Sin embargo, de aquellos preocupados (¿ricos?), Venter informa que el 50% tiene un “descubrimiento importante” realizado por la plataforma. El propio Venter tiene un examen completo cada seis meses, informó, y le dio crédito a Human Longevity por contraer su cáncer de próstata avanzado hace seis años. “La interpretación de todo, excepto del genoma, sigue mejorando”, dijo.

De hecho, la secuenciación, la interpretación y toda la línea genómica siguen mejorando, informaron sus compañeros de panel. Molly He, directora ejecutiva y cofundadora de Element Biosciences, presentó la nueva plataforma de secuenciación de su empresa, el sistema AVITI, que ofrece genomas por valor de $200. Alex Aravanis, CTO de Illumina, anunció las entregas de esta semana de NovaSeq X, la plataforma de secuenciación más nueva de la compañía, promocionada como “el genoma más preciso, lecturas cortas y largas, análisis multiómico, en una sola celda de flujo, en una sola ejecución, en un solo instrumento”. .” Y Euan Ashley, profesor de genómica y salud y medicina de precisión en Stanford, actualmente ocupa el cargo de Récord mundial Guinness por la secuenciación del genoma más rápida desde la extracción de sangre hasta el diagnóstico en tan solo cinco horas y dos minutos en una plataforma Oxford Nanopore.

Si bien todos los panelistas fueron innegablemente positivos sobre el futuro de la medicina de precisión y la genómica, la ruta no fue un consenso. Ashley, cardióloga, dijo que la genómica en la mediana edad es bastante aburrida. Cualquier cosa impactante ya se habrá revelado, y otros impactos genómicos (puntajes de riesgo poligénico que afectan enfermedades complejas, por ejemplo) aún no se incorporan con éxito a la atención médica.

Aravanis intervino para defender la utilidad del genoma. “Entre detección de portadores, farmacogenómica, PRS [polygenic risk scores] puntajes y cáncer hereditario, aproximadamente la mitad de las personas encuentran algo clínicamente relevante ya sea para la planificación familiar o su propia salud o su propio riesgo”, dijo.

Ashley es mucho más positiva sobre el valor clínico del genoma en recién nacidos y bebés. Cada paso del proceso de secuenciación e interpretación ha ido mejorando en los últimos años, dijo, y ahora los genomas permiten diagnósticos para niños todos los días. Aunque la “última milla” todavía es bastante manual, dijo Ashely, la secuenciación ahora es barata, precisa y lo suficientemente rápida como para cambiar rutinariamente vidas en pediatría.

Pero en el otro extremo del espectro, Ashley aún recomienda mejorar su dieta, ejercicio y sueño para impactar el envejecimiento. “¡Esa es la respuesta sin importar cuántas resonancias magnéticas o genomas tengas!”

Venter no estuvo de acuerdo: “Puedes hacer todo el ejercicio que quieras, dormir todo lo que quieras, comer 10 libras de col rizada al día. Puedes pensar que estás sano. Pero solo una clínica como HLI y otras como esta pueden decirte si estás sano o no”, dijo. “El genoma puede conducir a información falsa, ideas falsas, que sin información de fenotipo para la verificación es peligroso”.

Más datos son clave, cree Venter, lo que no sorprende mucho de un hombre que se dispuso a secuenciar el océano.