¿Cómo puedo saber si una vía está «regulada al alza» o «regulada a la baja»?

A menudo escuchamos la siguiente pregunta: “¿Hay alguna forma de saber si todo el camino o todo el GO está regulado al alza o a la baja?
La tabla de resultados muestra valores p y números DE, pero quiero saber si ese camino subió o bajó”.

La respuesta es «No, no proporcionamos una llamada regulada hacia arriba o hacia abajo en el nivel de ruta». Esto no es una limitación del software, sino una decisión basada en razones científicas sólidas. La respuesta simple es que creemos que es una gran simplificación llamar a un camino como «regulado al alza» o «regulado a la baja». En la mayoría de los casos, una llamada de esta naturaleza sería incorrecta. He aquí por qué:

En primer lugar, no existe una definición universalmente aceptada de una vía o término GO que esté regulado al alza o a la baja. Debido a esto, no es posible hacer una llamada si una vía está regulada al alza o a la baja de una manera general que sería cierta para todas las vías.

Consideremos un proceso biológico, digamos apoptosis. consideremos que solo hay un gen expresado diferencialmente asociado con esta apoptosis en un experimento dado. Digamos que este gen está regulado al alza. ¿Podemos decir realmente que la apoptosis está regulada al alza? La respuesta es no, porque realmente depende de lo que haga el gen. Si el gen desencadena la apoptosis, la apoptosis como proceso aumentará (o se regulará). Sin embargo, si el gen inhibe la apoptosis, la apoptosis como proceso se reducirá (o disminuirá). Esta es la razón por la cual no podría haber una inferencia general de lo que le sucede a un proceso o vía biológicos basándose solo en la cantidad de genes DE incluidos en él. El investigador tiene que hacer un juicio en cada experimento, basado en su conocimiento y los genes específicos que están regulados hacia arriba o hacia abajo.

No proporcionamos una «llamada» con respecto al camino en su conjunto porque creemos firmemente que ese razonamiento no es el mejor y puede llevar a muchas conclusiones incorrectas. Otras plataformas hacen esto porque el tipo de análisis que realizan se limita al enriquecimiento. El enriquecimiento es muy limitado en la medida en que ignora las posiciones y funciones de los genes en la vía, así como las direcciones y tipos de señales representadas en la vía. El enriquecimiento no calcula ninguna perturbación a nivel de genes. Debido a esto, no pueden proporcionar nada más que una vaga llamada «hacia arriba» o «hacia abajo» para toda la vía. El análisis de impacto que realiza iPathwayGuide puede identificar las regiones específicas de cada vía que están reguladas hacia arriba o hacia abajo, así como identificar la cadena particular de eventos que ha ocurrido en cada vía y que puede explicar todos los cambios medidos, tomando en consideración todas las señales, su dirección y tipo, etc.

Aquí hay un ejemplo en el que en una vía dada, hay un gen que está regulado al alza y otro que está regulado a la baja. La segunda imagen de la misma vía muestra todas las señales subyacentes a esta vía. Como puede ver, hay partes de la vía que están reguladas al alza (se muestran como amarillo-rojo) y partes que están reguladas a la baja (azul-verde). Llamar a todo este camino regulado hacia abajo o hacia arriba sería una simplificación excesiva cuando en realidad una parte está arriba y otra parte está abajo. Sé que es tentador querer pensar que un camino es hacia arriba o hacia abajo, pero la realidad es más compleja casi cada vez. Nuestra plataforma permite a los investigadores ir más allá del simple subir o bajar y ver exactamente qué partes están arriba, qué partes están abajo y cuáles son los mecanismos.

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